Синдроми ломљења хромозома

Имунодефицијенција и хромозомска нестабилност су маркери атаксије-телангиектазије (АТ) и Најмегеновог синдрома прелома (НБС), који заједно са Блумовим синдромом и ксеродермом пигментозум припадају групи синдрома са хромозомском нестабилношћу. Гени чије мутације узрокују развој АТ и НБС су АТМ (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) и НБСл, респективно. АТМ кодира синтезу истоимене киназе, а НБСл за нибрин. Оба протеина су укључена у поправку дволанчаних прекида ДНК и регулацију ћелијског циклуса. Ћелије пацијената са АТ и НБС имају сличан фенотип и карактерише их повећана осетљивост на зрачење, дефекти ћелијског циклуса, али клиничке манифестације и имунолошки поремећаји имају значајне разлике, иако се обе болести карактеришу повећаном учесталошћу малигних тумора и спонтаном хромозомском нестабилношћу и хромозомским прекидима, углавном који захватају хромозоме 7 и 14.

Познато је да је ћелијски циклус подељен на 4 фазе: митозу (М) и синтезу ДНК (С), одвојене са два прекида Г1 и Г2. Секвенца ћелијског циклуса је следећа: Г1-С-Г2-М. Након излагања јонизујућем зрачењу, долази до прекида дволанчане ДНК. Ако се ДНК поправи, ћелијски циклус се обнавља, ако не, ћелија умире апоптозом или се развија мутантни клон. Нормално, ћелијски циклус може бити блокиран у две критичне тачке када је изложен зрачењу - прелаз из Г1 у С и/или из Г2 у М фазу. Код АТ и НБС, контрола ћелијског циклуса у критичним тачкама је поремећена. АТМ протеин игра кључну улогу у активирању путева регулације ћелијског циклуса који се јављају и у Г1 и у Г2 фазама. Ген НБС1 кодира нибрински протеин, који је, као и АТМ, укључен у регулацију ћелијског циклуса.

Нормално, прекиди дволанчане ДНК се јављају током V(D)J рекомбинације имуноглобулинских гена и Т-ћелијског рецептора, током кросинговера и током мејозе. Процеси који подсећају на рекомбинацију имуноглобулинских гена јављају се током сазревања неурона у мозгу. Очигледно је да су многе клиничке и имунолошке манифестације код пацијената са NBS и AT, као што су поремећаји у синтези имуноглобулина, функцији гениталија и нервног система, повезане са дефектима репарације ДНК у овим случајевима.

Пронађена је веома ретка комбинација класичног АТ фенотипа са микроцефалијом и АТМ мутацијама, а овај синдром се назива „АТ-Фресно“. У суштини, АТ-Фресно је фенотип који одражава повезаност АТ са Најмегеновим синдромом.