Сензорне неуропатије

Оштећење периферног нервног система, које доводи до развоја полинеуропатије, узрокује ограничену радну способност, инвалидитет код ове категорије пацијената. Приликом узимања у обзир клиничких симптома код пацијената са неуропатијом, процењује се симетрија, дистрибуција неуропатских поремећаја, наслеђе, оштећење и танких и дебелих (Аа и АП) нервних влакана и присуство одговарајућих клиничких симптома.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци сензорне неуропатије

Ганглиозиди играју важну улогу у развоју бројних неуропатија. Ганглиозиди чине породицу киселих сијалилованих гликолипида који се састоје од угљених хидрата и липидних компоненти. Углавном се налазе у спољашњем слоју плазма мембране. Спољашња локација остатака угљених хидрата сугерише да такви угљени хидрати делују као антигене мете код аутоимуних неуролошких поремећаја. Молекуларна мимикрија између ганглиозида и бактеријских угљених хидратних антигена (посебно са бактеријским липополисахаридом) може бити кључни фактор у развоју бројних болести (Милер-Фишеров синдром, Бикерстафов енцефалитис, неуропатија са анти-МАГ антителима).

Антиганглиозидна антитела могу унакрсно реаговати са другим гликолипидима и гликопротеинима (HNK1 епитоп), укључујући мијелински гликопротеин P0, PMP-22, сулфглукуронил параглобазидин гликолипиде и сулфглукуронил лактозаминил параглобазидин гликолипиде. Недавно је описана веза између цитомегаловирусне инфекције и анти-GM2 антитела. Антитела која се везују за угљене хидратне антигене, као што су анти-ганглиозид или анти-MAG (мијелински гликопротеин) пронађена су код различитих периферних неуропатија. Пацијенти са сензорним неуропатијама могу имати доказе о аутономној и моторној захваћености.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Патогенеза

Са становишта патофизиологије, тренутно се разликују ноцицептивни и неуропатски бол. Ноцицептивни бол је бол узрокован деловањем штетног фактора на рецепторе бола, уз очување других делова нервног система. Неуропатски бол је бол који се јавља код органског оштећења или дисфункције различитих делова нервног система.

Приликом процене и дијагностиковања неуропатског бола код пацијената са полинеуропатијом, узима се у обзир дистрибуција неуропатског бола (зона инервације одговарајућих нерава, плексуса и коренова), идентификује се веза између историје болести која је изазвала неуропатски бол и локализације и неуроанатомске дистрибуције самог бола и сензорних поремећаја, и процењује се присуство позитивних и негативних сензорних симптома.

Патофизиологија манифестација бола код полинеуропатија

Због чињенице да је дијабетичка полинеуропатија најчешћа и најтежа за лечење компликација дијабетес мелитуса, патогенеза неуропатског бола је најбоље проучена у овој носологији.

Експериментални модели се обично користе за проучавање патофизиологије неуропатског бола. Оштећење нерава покреће патолошке промене у погођеним неуронима, али још увек није сасвим јасно који од идентификованих поремећаја одређују почетак и дугорочно постојање неуропатског бола. Код пацијената са полинеуропатијом, нису сви неурони у периферном нерву оштећени истовремено. Утврђено је да патолошке интеракције периферних сензорних влакана играју важну улогу у одржавању постојања неуропатског бола: током дегенерације еферентних нервних влакана, спонтана ектопична неуронска активност, сензибилизација неурона на позадини експресије цитокина и неуротрофичних фактора се примећују у суседним интактним Ц-влаканима. Све ово може указивати на значај оштећења дебелих нервних влакана у патогенези поремећаја бола.

Серотонин игра важну улогу у сензибилизацији нервних влакана и појави термалне хипералгезије код неуропатског бола, чије је дејство посредовано 5-хидрокситриптамин 3 рецепторима. Провођење бола повезано је са четири главна типа натријумских канала: Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9. Повећање броја Na канала ствара услове за развој неурогене упале и секундарне централне сензибилизације. Показано је да су Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 канали експресовани на танким ноцицептивним влакнима и учествују у спровођењу аферентације бола.

Повећана експресија и Nav1.3, који је нормално само незнатно присутан у периферном нервном систему код одраслих, и Nav 1.6 може играти важну улогу у повећању неуронске ексцитабилности и развоју неуропатског бола код повреде периферних нерава и кичмене мождине. Ове промене се примећују 1-8 недеља након појаве механичке алодиније. Поред тога, смањена пропустљивост калијума у мијелинским влакнима може допринети повећаној неуроналној ексцитабилности.

Код неуропатског бола откривен је нижи праг активације Ap и A5 влакана на механичку стимулацију. Повећана спонтана активност је пронађена код C влакана. Хипералгезија на болне стимулусе код пацијената са полинеуропатијом може бити повезана са повећањем нивоа циклооксигеназе-2, PG2 у неуронима дорзалних ганглија и задњим роговима кичмене мождине, активацијом сорбитола и акумулацијом фруктозе, што указује на значај проводних путева кичмене мождине у формирању и спровођењу неуропатског бола.

У спиноталамском тракту пацова бележи се висока спонтана активност, повећање рецепторских поља, као и нижи праг неуронског одговора на механичку стимулацију. Неурогена упала код експерименталне дијабетичке полинеуропатије у случају манифестација бола изражена је у већој мери у поређењу са недијабетичким неуропатским поремећајима бола. Утврђено је да је алодинија која се јавља код дијабетичке полинеуропатије последица смрти Ц-влакана са накнадном централном сензибилизацијом, оштећење Аб-влакана која перципирају хладне стимулусе доводи до хладне хипералгезије. Напонски зависни калцијумови Н-канали који се налазе у задњем рогу кичмене мождине учествују у формирању неуропатског бола.

Постоје докази о повећаном ослобађању неуротрансмитера након активације напонски зависних калцијумових канала. Сугерише се да је a2D-1 подјединица, која је део свих напонски зависних калцијумових канала, мета антиалодиничног дејства габапентина. Густина калцијумових канала са a2D-1 подјединицом је повећана код индукованог дијабетес мелитуса, али не и код винкристинске полинеуропатије, што указује на различите механизме алодиније код различитих типова полинеуропатија.

ERK (екстрацелуларна сигнално регулисана протеин киназа)-зависна сигнализација игра важну улогу у реакцијама пролиферације изазваним факторима раста, ћелијској диференцијацији и цитотрансформационим променама. У експерименталним моделима дијабетес мелитуса, детектована је брза активација и MARK киназе (митогеном активирана протеин киназа) и екстрацелуларне сигнално регулисане киназе (ERK 1 и 2), компоненте ERK каскаде, што је у корелацији са појавом хипералгезије изазване стрептозицином.

У експерименталним моделима је откривено да употреба фактора туморске некрозе TNF-a повезаног са активацијом MAPK (p38 митоген-активирана протеин киназа) код полинеуропатије доводи до повећања хипералгезије не само у захваћеним влакнима, већ и у интактним неуронима, што може одредити различите карактеристике синдрома бола. Код хипералгезије, активација киназе А игра важну улогу у патогенези синдрома бола. Такође, у патогенези бола у експерименталним моделима дијабетичке полинеуропатије откривен је значај локалне хипергликемије у изазивању механичке хипералгезије.

Најчешће клиничке варијанте сензорних полинеуропатија су: дистална симетрична полинеуропатија (ДСП), дистална сензорна полинеуропатија малих влакана (ДССП), сензорна неуронопатија (СН).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Симптоми сензорне неуропатије

Сензорне неуропатије откривају негативне симптоме оштећења осетљивости: хипоестезију/хипалгезију у виду рукавица и чарапа, доњег дела стомака. Слични симптоми се најчешће јављају код хроничних инфламаторних демијелинизирајућих полинеуропатија, код недостатка витамина Б12 и Е, интоксикације витамином Б6 и паранеопластичних полинеуропатија. Оштећена периферна осетљивост повезана је са смрћу или престанком функционисања најмање половине аферентних влакана. Ове промене су изражене у различитом степену у зависности од тога колико брзо се сензорна влакна оштећују.

Ако је процес хроничан и одвија се споро, губитак површинске осетљивости је тешко открити током прегледа када функционише чак и мали број сензорних неурона. У случају брзо развијајућег оштећења нервних влакана, чешће се бележе позитивни симптоми, које пацијенти добро препознају, у поређењу са клиничким неуропатским манифестацијама које се развијају као резултат споро напредујуће деаферентације. Поремећаји осетљивости у преклиничкој фази, који нису откривени током прегледа, могу се открити проучавањем проводљивости дуж сензорних нерава или соматосензорних евоцираних потенцијала.

Позитивни сензорни симптоми укључују:

• синдром бола код дијабетичких, алкохолних, амилоидних, паранеопластичних, токсичних полинеуропатија, васкулитиса, неуроборелиозе, интоксикације метронидазолом;
• парестезија (осећај утрнулости или пузања без изазивања иритације);
• осећај печења;
• хиперестезија;
• хипералгезија;
• дисестезија;
• хиперпатија;
• алодинија.

Појава позитивних симптома повезана је са регенерацијом аксонских процеса. Када су оштећена влакна која спроводе дубоку осетљивост, развија се сензорна атаксија, коју карактерише нестабилност при ходању, што се појачава у мраку и са затвореним очима. Моторни поремећаји карактеришу се периферном парезом, почев од дисталних делова доњих екстремитета. Понекад су у процес укључени мишићи трупа, врата, краниобулбарни мишићи (код порфирије, олова, амилоида, ХИДП-а, паранеопластичне полинеуропатије, Гилен-Бареовог синдрома). Максимални развој хипотрофије се примећује до краја 3-4. месеца.

У присуству спонтаног ектопичног генерисања нервних импулса, као резултат регенерације јављају се неуромиотонија, миокимија, грчеви и синдром немирних ногу. Вегетативни симптоми који се јављају као резултат оштећења вегетативних влакана могу се поделити на висцералне, вегетативно-возомоторне и вегетативно-трофичке. Висцерални симптоми се јављају као резултат развоја аутономне полинеуропатије (дијабетичке, порфирне, амилоидне, алкохолне и друге токсичне полинеуропатије, као и Гилен-Бареов синдром).

Обрасци

Класификација неуропатија на основу типова захваћених сензорних нервних влакана (Levin S., 2005, Mendell JR, SahenkZ., 2003).

• Сензорне неуропатије са претежним оштећењем дебелих нервних влакана:
  • Дифтеријска неуропатија;
  • Дијабетичка неуропатија;
  • Акутна сензорна атаксична неуропатија;
  • Диспротеинемијска неуропатија;
  • Хронична инфламаторна демијелинизирајућа полирадикулонеуропатија;
  • Неуропатија код билијарне цирозе јетре;
  • Неуропатија код критичних болести.
• Сензорне неуропатије са претежним оштећењем танких нервних влакана:
  • Идиопатска неуропатија малих влакана;
  • Дијабетичка периферна неуропатија;
  • МГУС неуропатије;
  • Неуропатије код болести везивног ткива;
  • Неуропатије код васкулитиса;
  • Наследне неуропатије;
  • Паранеопластичне сензорне неуропатије;
  • Наследна амилоидна неуропатија;
  • Стечена амилоидна неуропатија;
  • Неуропатија код бубрежне инсуфицијенције;
  • Конгенитална сензорна аутономна полинеуропатија;
  • Полинеуропатија код саркоидозе;
  • Полинеуропатија код тровања арсеном;
  • Полинеуропатија код Фабријеве болести;
  • Полинеуропатија код целијакије;
  • Полинеуропатија код ХИВ инфекције.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Дијагностика сензорне неуропатије

Методе клиничке дијагностике

Потребно је тестирати различита сензорна влакна, будући да је могуће селективно захваћање танких и/или дебелих нервних влакана. Потребно је узети у обзир да се осетљивост смањује са годинама и зависи од индивидуалних карактеристика пацијента (способност концентрације и разумевања задатка). Релативно једноставан и брз метод је коришћење најлонских монофиламената, обичних игала или чиода.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Студија осетљивости на бол

Преглед почиње одређивањем осетљивости на бол. Праг бола (немијелинизована Ц-влакна) се одређује применом предмета са високим и ниским температурама или коришћењем обичних игала или игала са тежином (прик тестери). Испитивање осетљивости на бол почиње проучавањем тегоба. Најчешће тегобе укључују бол; приликом испитивања пацијента утврђује се природа бола (оштар, туп, пробадајући, болан, стежући, убодни, печећи итд.), његова распрострањеност, да ли је константан или се јавља периодично. Сензације се испитују када се примене одређени стимулуси; утврђује се како их пацијент доживљава. Убоди не би требало да буду прејаки и чести. Прво се утврђује да ли пацијент може да разликује убод или додир у подручју које се испитује. Да би се то урадило, кожа се додирује наизменично, али без исправног редоследа, тупим или оштрим предметом, и од пацијента се тражи да одреди „оштро“ или „тупо“. Ињекције треба да буду кратке и да не изазивају оштар бол. Да би се разјасниле границе зоне измењене осетљивости, студије се спроводе и из здравог подручја и у супротном смеру.

Студија осетљивости на температуру

Оштећена дискриминација топлог/хладног је резултат оштећења танких, слабо и немијелинизованих нерава одговорних за осетљивост на бол. За проучавање температурне осетљивости, епрувете са топлом (+40 °C... +50 °C) и хладном (не вишом од +25 °C) водом се користе као стимулуси. Студије се спроводе одвојено за осетљивост на топлоту (коју имплементирају А5 влакна) и хладноћу (Ц влакна), јер могу бити оштећене у различитом степену).

Тактилна осетљивост

Ову врсту осетљивости обезбеђују велика мијелинизована Аа и Ап влакна. Може се користити Фрејев апарат (коњска длака различите дебљине) и његове савремене модификације.

Истраживање дубоке осетљивости

Процењују се само функције дебелих мијелинизованих влакана.

Осетљивост на вибрације: праг осетљивости на вибрације се обично процењује на врху палца и на латералном малеолусу. Користи се калибрисана виљушка за звучнике, чији се дршка поставља на главу прве тарзалне кости. Пацијент мора прво да осети вибрацију, а затим да каже када престане. У овом тренутку, истраживач очитава вредности од 1/8 октаве на једној од скала примењених на виљушкасту...

Зглобно-мишићни осећај повезан са активацијом у зглобној капсули и тетивним завршецима мишићних вретена током кретања, процењује се током пасивног покрета у зглобовима екстремитета. Инструменталне методе за проучавање сензорних неуропатија. Електромиографија као метода за функционалну дијагностику сензорних неуропатија.

Кључ за дијагностиковање карактеристика оштећења нервних влакана је електромиографија (ЕМГ), која проучава функционално стање нерава и мишића. Предмет проучавања је моторна јединица (МЈ) као функционална кључна карика у неуромускуларном систему. МЈ је комплекс који се састоји од моторне ћелије (моторног неурона предњег рога кичмене мождине), њеног аксона и групе мишићних влакана инервисаних овим аксоном. МЈ има функционални интегритет, а оштећење једног дела доводи до компензаторних или патолошких промена у преосталим деловима МЈ. Главни задаци који се решавају током ЕМГ-а: процена стања и функционисања мишића, нервног система, откривање промена на нивоу неуромускуларне трансмисије.

Следеће методе испитивања се користе приликом извођења ЕМГ-а:

ЕМГ иглом:

1. Проучавање потенцијала појединачних моторних јединица (ПМЈ) скелетних мишића;
2. Студија криве интерференције помоћу Вилисонове анализе;
3. Укупни (интерференцијски) ЕМГ;

Стимулациони ЕМГ:

1. Проучавање М-одговора и брзине простирања побуде дуж моторних влакана (VEPm);
2. Проучавање акционог потенцијала нерва и брзине простирања побуђења дуж сензорних влакана (СРВ);
3. Проучавање касних неурографских феномена (F-талас, H-рефлекс, A-талас);
4. Ритмичка стимулација и одређивање поузданости неуромускуларне трансмисије.

Дијагностичка вредност метода варира и често се коначна дијагноза поставља на основу анализе многих индикатора.

Иглични ЕМГ

Спонтана активност се такође проучава под минималном мишићном напетошћу, када се генеришу и анализирају потенцијали појединачних моторних јединица. Неколико феномена спонтане активности откривено је у стању мировања током патолошких промена у мишићима.

Позитивни оштри таласи (ПОТ) се примећују код иреверзибилне дегенерације мишићних влакана и индикатор су иреверзибилних промена у одумирању мишићних влакана. Већи ПОТ, са повећаном амплитудом и трајањем, указују на одумирање читавих комплекса мишићних влакана.

Фибрилациони потенцијали (ФП) су потенцијали једног мишићног влакна који настају као резултат денервације током трауматског или другог оштећења било ког дела моторне јединице. Најчешће се јављају 11.-18. дана од тренутка денервације. Рана појава ФП (3.-4. дана) је неповољан прогностички знак који указује на значајно оштећење нервних влакана.

Фасцикулациони потенцијали (ФП) су спонтана активност целе моторне јединице. Јављају се код различитих варијанти оштећења МУ, ФП су карактеристични за неуронски процес. Неки феномени спонтане активности су нозолошки специфични (миотонична пражњења код миотоније).

Током мишићне напетости, бележе се потенцијали моторних јединица (ПМЈ). Главни параметри ПМЈ су амплитуда, трајање и степен полифазности, који се мењају током ПМЈ патологије у облику функционалног и хистолошког реструктурирања. То се огледа у ЕМГ фазама процеса денервације-реинервације (ПДРП). Фазе се разликују по природи расподеле хистограма трајања ПМЈ, променама у просечном, минималном и максималном трајању ПМЈ у односу на норме наведене у табелама. Свеобухватна анализа електричне активности мишића нам омогућава да идентификујемо природу компензаторних промена у мишићу као резултат патолошког процеса.

Реструктурирање ДЕ тачно одражава ниво оштећења ДЕ делова: мишићних, аксонских, неуронских.

Проучавање М-одговора и брзине простирања побуђења дуж моторних живаца.

Омогућава проучавање функционисања моторних влакана периферног нерва и, индиректно, процену стања мишића. Метода омогућава утврђивање нивоа оштећења нервног влакна, природе оштећења (аксонског или демијелинизирајућег), степена оштећења, распрострањености процеса. Индиректном стимулацијом периферног нерва јавља се електрични одговор (М-одговор) из мишића који инервише овај нерв. Аксонски процес карактерише значајно смањење (испод нормалних вредности) амплитуде М-одговора добијеног дисталном стимулацијом (дистални М-одговор), као и на другим тачкама стимулације, индикатори брзине пате у мањој мери.

Демијелинизирајуће лезије карактерише смањење SRVM за 2-3 пута (понекад и за ред величине). Величина амплитуде дисталног М-одговора пати у мањој мери. Важно је у проучавању М-одговора одредити резидуалну латенцију (RL) која одражава проводљивост дуж најтерминалнијих грана нерва, чије повећање указује на патологију терминалних грана аксона.

Касни неурографски феномени F-таласа и H-рефлекса

F-талас је мишићни одговор на импулс који шаље моторни неурон као резултат његове ексцитације антидромним таласом који настаје током дисталне индиректне стимулације нерва струјом супрамаксималне величине (у односу на М-одговор). По својој природи, F-талас није рефлекс, а импулс пролази два пута дуж најпроксималнијих делова нерва, моторних коренова. Стога, анализирајући параметре временског кашњења (латенције) и брзине простирања F-таласа, можемо проценити проводљивост дуж најпроксималнијих делова. Пошто је секундарни одговор узрокован антидромном стимулацијом моторног неурона, онда анализом степена варијабилности амплитуде и латенције F-таласа можемо проценити ексцитабилност и функционално стање моторних неурона.

Х-рефлекс је моносинаптички рефлекс. Код одраслих се нормално изазива у мишићима потколенице стимулацијом тибијалног нерва струјом субмаксималне (у односу на М-одговор) величине. Импулс пролази дуж сензорних влакана, затим дуж задњих коренова и прелази на моторне неуроне. Ексцитација моторних неурона доводи до контракције мишића. Пошто импулс пролази нагоре дуж сензорних и наниже дуж моторних аксона, могуће је проценити проводљивост дуж проксималних делова сензорних и моторних путева. Приликом анализе односа амплитуде Х-рефлекса и М-одговора са повећањем јачине стимулуса, проучава се степен ексцитабилности рефлексног лука и интегритет његових елемената. Израчунавањем латенције Х-рефлекса и F-таласа, при стимулацији из једне тачке, могуће је са довољном тачношћу утврдити лезију сензорног или моторног дела рефлексног лука.

Студије нервног акционог потенцијала и сензорне проводљивости

Метода омогућава идентификацију оштећења сензорних влакана, што је посебно важно код дисоциране полинеуропатије.

Соматосензорни евоковани потенцијали (SSEP)

Соматосензорни евоковани потенцијали (СЕП) који се користе у дијагностици дисталне неуропатије малих влакана су универзална метода за дијагностику аферентних сензорних система. Међутим, пошто се СЕП-ови снимају неселективном стимулацијом нерава, снимљени одговор одражава ексцитацију дебелих нервних влакана. За процену функције танких А-6 и Ц влакана, као и путева бола и температурне осетљивости, користе се методе стимулације немијелинизованих Ц влакана излагањем болу и температури, и слабо мијелинизованих А-6 влакана термичком стимулацијом. У зависности од врсте стимулатора, ове методе се деле на ласерске и контактне топлотно евокиране потенцијале (Contact Heat-Evoked Potential-CH EP). Код пацијената са неуропатским болом у почетној фази полинеуропатије, упркос нормалној густини епидермалних нерава, примећује се смањење амплитуде ЦЕП одговора, што омогућава коришћење ове методе за рану дијагностику дисталне сензорне полинеуропатије танких влакана.

Употреба ове методе истраживања је ограничена флуктуацијама резултата на позадини аналгетске терапије и недиференциране стимулације централних или периферних сензорних система.

Биопсија нерава, мишића, коже

Биопсија нерава и мишића је неопходна за диференцијалну дијагнозу аксонских и демијелинизирајућих неуропатија (у првом случају се одређује аксонска дегенерација неурона, групе мишићних влакана типа I и II, у другом - „главе лука“ у биопсији нерава, у биопсији мишића - групе мишићних влакана типа I и II).

Биопсија коже се врши код сензорне неуропатије са претежним оштећењем финих влакана (открива се смањена густина немијелинизованих и слабо мијелинизованих нервних ћелија у кожи).

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Конфокална микроскопија

Конфокална микроскопија је савремена неинвазивна метода која омогућава добијање информација о густини, дужини и морфологији немијелинизованих Ц-влакана у рожњачи. Њена употреба је прикладна за праћење процеса оштећења финих влакана код Фабријеве болести, дијабетичке неуропатије, у овом другом случају се примећује корелација између тежине дијабетичке полинеуропатије, смањења густине епидермалних влакана са процесима денервације-регенерације у рожњачи.

За дијагнозу сензорних полинеуропатија неопходно је: прикупити анамнезу са пажљивом идентификацијом пратећих соматских нозологија, карактеристика исхране, породичне историје, заразних болести које претходе неуропатским манифестацијама, рада пацијента са токсичним супстанцама, чињенице узимања лекова, темељан неуролошки и физички преглед ради идентификације задебљања карактеристичних за амилоидозу, Рефсумову болест, демијелинизирајућу варијанту Шарко-Мари-Тута, извођење ЕНМГ, биопсије кожних живаца (да би се искључила амилоидоза, саркоидоза, ХИДП), прегледа цереброспиналне течности, крви (клиничке и биохемијске анализе крви), рендгенског снимака грудног коша, ултразвука унутрашњих органа.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]