Тренутно разумевање идиопатских инфламаторних полинеуропатија

Тренутно се у медицинској пракси разматра око 100 врста полинеуропатија. Идиопатске инфламаторне полинеуропатије су ретки облици полинеуропатија, па је веома важно познавати ове облике, бити у стању да их правилно дијагностикује и, што је најважније, брзо и адекватно лечити, јер ове болести у већини случајева имају прогресиван ток, који неизбежно доводи до инвалидитета, а у неким случајевима и до смрти.

Идиопатске инфламаторне полинеуропатије су група хетерогених болести периферног нервног система повезаних са развојем аутоимуног напада против антигена периферних нервних влакана, чији узрок остаје нејасан. Према току, у зависности од специфичности аутоимуног процеса, деле се на акутне, субакутне и хроничне. У зависности од врсте антигена против којег се јавља аутоимуни напад, оне су демијелинизирајуће или аксоналне, симетричне или асиметричне.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Гилен-Бареов синдром

Гилен-Бареов синдром (ГБС) је један од најистакнутијих примера идиопатских инфламаторних полинеуропатија. Учесталост Гилен-Бареовог синдрома креће се од 1 до 2 случаја на 100.000 становника годишње, чешћи је код мушкараца, а примећују се два врхунца инциденције: између 15. и 35. године и између 50. и 75. године.

У оквиру Гилен-Бареовог синдрома разликују се акутна инфламаторна демијелинизирајућа полинеуропатија (АИДП) - учесталост појаве је већа од 85%; акутна моторна аксонална неуропатија (АМАН) - 3%, као њена варијанта - акутна моторно-сензорна аксонална неуропатија (АМАН) са учесталошћу појаве мањом од 1% и Милеров-Фишеров синдром, који чини око 5% случајева.

Шта узрокује Гилен-Бареов синдром?

Важну улогу у етиологији Гилен-Бареовог синдрома игра аутоимуна реакција усмерена против антигена периферног нервног ткива. 1-6 недеља пре појаве првих симптома болести, више од 60% пацијената има знаке респираторне или гастроинтестиналне инфекције. Међутим, до тренутка када се појаве први знаци Гилен-Бареовог синдрома, симптоми претходне инфекције обично имају времена да се повуку. Провокатори су вируси инфлуенце А и Б, параинфлуенце, ECHO, Коксаки, хепатитис Б, мале богиње, Campylobacter jejuni. Утврђена је одређена веза између Гилен-Бареовог синдрома и цитомегаловируса (15% случајева), Епштајн-Баровог вируса (10% случајева) и Mycoplasma pneumonia (до 5% случајева). Претходна инфекција, очигледно, служи као провокативни фактор који покреће аутоимуну реакцију. Вакцинација (против грипа, ређе против беснила, малих богиња, заушки, рубеоле), хируршке интервенције и трансфузије крви такође могу деловати као окидач. Случајеви Гилен-Бареовог синдрома описани су код пацијената са лимфогрануломатозом и другим лимфопролиферативним болестима, системским еритематозним лупусом, хипотиреозом и зависношћу од хероина.

Симптоми Гилен-Бареовог синдрома

Гилен-Бареов синдром има акутни почетак са општом слабошћу и болом у удовима. Мишићна слабост, почевши од дисталних или проксималних делова ногу, развија се у узлазном смеру. За неколико дана (ређе недеља) развија се дубока флацидна тетрапареза, понекад плегија са бледењем тетивних рефлекса, мишићна хипотонија. Могућа је билатерална прозоплегија, оштећење окуломоторног нерва и булбарни поремећаји. У 1/3 случајева развија се слабост респираторних мишића. Код око трећине пацијената смањује се површинска осетљивост и осећај зглобова и мишића. У касним стадијумима болести развија се мишићна хипотрофија. Синдром јаког бола јавља се у 50% случајева Гилен-Бареовог синдрома. У 10-20% случајева јављају се поремећаји сфинктера у облику пролазне ретенције урина, који брзо нестају у првих неколико дана од почетка болести. Готово сви пацијенти имају аутономне поремећаје, што може бити један од могућих узрока изненадне смрти пацијената.

Гилен-Бареов синдром има класичан монофазни ток, који се састоји од три периода: прогресија неуролошких симптома (2-4 недеље); стабилизација или плато (2-4 недеље); опоравак, који траје од неколико месеци до 1-2 године.

Правовремена употреба ефикасних метода лечења помаже у скраћивању природног тока болести и смањује број смртних исхода.

Како препознати Гилен-Бареов синдром?

Болест се дијагностикује на основу клиничке слике и додатних метода истраживања. Дисоцијација протеина и ћелија у цереброспиналној течности са високим нивоом протеина (до 3-5, понекад и до 10 г/л) и у лумбалној и у окципиталној пункцији сматра се патогномоничном за болест.

Електромиографско (ЕМГ) тестирање је тренутно најосетљивија објективна дијагностичка метода за Гилен-Бареов синдром. ЕМГ открива смањење брзине проводљивости сензорних и моторних нервних влакана или знаке денервације и аксонске смрти који се развијају паралелно са атрофијом мишића и обично најављују неповољан исход.

Дијагностичке критеријуме за Гилен-Бареов синдром први пут је развила посебна група Америчке академије за неурологију још 1978. године. Накнадно су неколико пута ревидирани, али се нису фундаментално променили. Најновији званични критеријуми датирају из 1993. године и предложила их је СЗО.

Знаци неопходни за дијагнозу Гилен-Бареовог синдрома: прогресивна мишићна слабост у два или више удова, арефлексија тетива.

Карактеристике које подржавају дијагнозу Гилен-Бареовог синдрома: погоршање симптома током неколико дана или недеља (до 4 недеље); почетак опоравка 2-4 недеље након престанка прогресије; релативна симетрија симптома; благи сензорни поремећаји; захваћеност кранијалних нерава, често билатералних фацијалних нерава; добар опоравак код већине пацијената; одсуство грознице на почетку болести, али њена појава не искључује синдром Гилен-Бареовог синдрома; аутономна дисфункција; промене у цереброспиналној течности (ЦСТ): висок садржај протеина са нормалном или благо повећаном цитозом (не више од 10 ћелија по ^мм³ )

Знаци који доводе у сумњу дијагнозу: изражена перзистентна асиметрија моторичких поремећаја; перзистентна дисфункција сфинктера; одсуство поремећаја сфинктера на почетку болести; присуство више од 50 мононуклеарних и полиморфонуклеарних леукоцита у цереброспиналној течности; јасан ниво сензорних поремећаја.

Диференцијална дијагноза Гилен-Бареовог синдрома треба да се направи са мијастенијом, токсичном полинеуропатијом, хипокалемијом, ботулизмом, дифтеријом, хистеријом, порфиријом, акутним цереброваскуларним инцидентом у вертебробазиларном базену, енцефалитисом можданог стабла и АИДС-ом.

Како се лечи Гилен-Бареов синдром?

Чак и благи случајеви Гилен-Бареовог синдрома у акутној фази сматрају се хитним стањима која захтевају хитну хоспитализацију. Мере лечења Гилен-Бареовог синдрома подељене су на специфичне и неспецифичне. Специфичне методе лечења Гилен-Бареовог синдрома укључују програмирану плазмаферезу и интравенозну пулсну терапију имуноглобулинима класе G, а ове методе су ефикасне не само у лечењу класичног Гилен-Бареовог синдрома, већ и у његовим варијантама, укључујући Милеров-Фишеров синдром. Ток плазмаферезних операција обухвата 3-5 сеанси са заменом приближно 1 запремине плазме (40-50 мл/кг), које се спроводе сваког другог дана. Алтернативни метод лечења Гилен-Бареовог синдрома је интравенозна пулс терапија имуноглобулинима класе G, стандардни ток лечења је базиран на 0,4 г по 1 кг телесне тежине пацијента дневно током 5 дана. Могуће је применити исту дозу по бржој шеми: 1 г/кг/дан у 2 примене током 2 дана. Према подацима рандомизованих слепих контролисаних студија, плазмафереза и интравенска примена имуноглобулина биле су подједнако ефикасне у побољшању симптома код тешких случајева Гилен-Бареовог синдрома. Комбинована употреба ових метода није донела никакву додатну корист.

Ефикасност кортикостероида код Гилен-Бареовог синдрома проучавана је у 6 рандомизованих студија, које су закључиле да је употреба ових лекова неприкладна.

Пацијенте који су имали Гилен-Бареов синдром треба обавестити о потреби да се придржавају заштитног режима најмање 6-12 месеци након завршетка болести. Физичко преоптерећење, хипотермија, прекомерна инсолација и конзумирање алкохола су неприхватљиви. Вакцинацију такође треба избегавати током овог периода.

Акутна/субакутна идиопатска сензорна неуронопатија (ганглионопатија)

Акутна/субакутна идиопатска сензорна неуронопатија (ганглиопатија) је ретка болест повезана са дифузним инфламаторним лезијама спиналних ганглија. Клиничка слика ове болести је подељена у три облика: атаксични, хипералгезични и мешовити.

Атаксични облик карактерише парестезија, утрнулост, поремећена координација покрета, нестабилност, која се повећава када су очи затворене, али мишићна снага остаје нетакнута. Током прегледа откривају се смањење вибрација, зглобно-мишићна чула, сензорна атаксија, поремећена стабилност у Ромберговом тесту, која се повећава са затвореним очима, псеудоатетоза, хипо- и арефлексија.

Хипералгични облик се манифестује дисестезијом, неуропатским болом; преглед открива смањену осетљивост на бол и температуру, аутономну дисфункцију (оштећено знојење, ортостатска хипотензија).

Мешовити облик комбинује карактеристике два горе описана облика.

Болест најчешће дебитује акутним почетком, неуролошки симптоми се повећавају током неколико дана, али се примећује и спорији субакутни стадијум - симптоми се повећавају током неколико месеци. Период повећања неуролошких симптома прати период стабилизације болести, у неким случајевима са даљом делимичном регресијом симптома, али у већини случајева остаје перзистентни неуролошки дефицит, који се наставља постепено повећавати.

Приликом спровођења ЕМГ-а са проучавањем сензорних влакана, примећује се смањење амплитуде или одсуство акционих потенцијала. Приликом проучавања моторних влакана, не откривају се патолошке промене. Код ЕМГ-а иглом такође се не откривају патолошке промене.

Рани почетак лечења је од кључног значаја у лечењу ове патологије. Као имунотерапија користе се кортикостероиди (преднизолон 1-1,5 мг/кг/дан) орално дневно током 2-4 недеље са накнадним смањењем дозе и преласком на примену сваког другог дана. Или метилпреднизолон у дози од 1 г интравенозно капљицама током 5 дана са накнадним смањењем дозе употребом преднизолона орално. Могуће је комбиновати кортикостероиде са интравенским имуноглобулином или плазмаферезом. Адекватна симптоматска терапија и физикална рехабилитација пацијената су од великог значаја.

Субакутна инфламаторна демијелинизирајућа полинеуропатија (СИДП) може се дијагностиковати у случајевима повећања неуролошких симптома током 4-8 недеља, али њен нозолошки статус није коначно утврђен. Чешћа је код мушкараца и карактерише је симетрична моторно-сензорна полинеуропатија, ређе изолована моторна полинеуропатија. ЕМГ студије откривају знаке демијелинације. Преглед ЦСФ-а открива дисоцијацију протеина и ћелија. Рана примена кортикостероида (преднизолон у дози од 1-1,5 мг/кг/дан) даје добре резултате. Код тешких облика болести користи се комбинована терапија кортикостероида са интравенским имуноглобулином, плазмаферезом и цитостатицима. Трајање лечења се процењује регресијом или стабилном стабилизацијом неуролошких симптома.

Хронична инфламаторна демијелинизирајућа полирадикулонеуропатија

Хронична инфламаторна демијелинизирајућа полирадикулонеуропатија (ХИДП) је аутоимуна болест слична Гилен-Бареовом синдрому по патогенези и клиничким манифестацијама, али другачија по свом току. Може имати сталан или степенасто прогресиван ток, јавити се у облику одвојених егзацербација раздвојених ремисијама. Симптоми достижу максимум најраније 2 месеца након почетка болести. Стопа инциденције се креће од 1 до 2 случаја на 100.000 становника, мушкарци су нешто чешће погођени. Просечна старост почетка болести је од 45 до 55 година. За разлику од Гилен-Бареовог синдрома (ГБС), инфекција ретко претходи почетку или рецидиву болести, важнија улога се даје наследним имуногенетским факторима. Код пацијената са ХИДП-ом, чешће се детектују HLA гени: DRw3, Dw3, B8, A1, Aw30, Aw31.

Болест почиње постепено или субакутно и накнадно стиче прогресиван, рекурентни или хронични монофазни карактер. Тип тока ХИДП-а (прогресиван, рекурентни, монофазни) се не мења код сваког конкретног пацијента током тока болести. Тежина симптома и тежина стања могу варирати у различитим фазама ХИДП-а.

У већини случајева, болест почиње сензомоторним поремећајима у дисталним деловима удова. Мишићна слабост је водећи симптом. Накнадно се развија дистална или дифузна тетрапареза, обично симетрична. Карактеристична је дифузна мишићна хипотонија и одсуство дубоких рефлекса у удовима. Са дугим током јавља се умерена дифузна мишићна атрофија, приметнија у дисталним деловима удова.

Сензорни поремећаји (парестезија, хиперестезија, хиперпатија, хипералгезија типа „чарапе“ или „рукавице“) такође се повећавају током погоршања болести, али никада не долазе до изражаја у клиници. Синдром јаког бола је редак.

У ретким случајевима, погођени су кранијални живци (најчешће су погођени фацијални и булбарни кранијални живци), а то увек указује на активност ЦИДП-а.

Вегетативни поремећаји се примећују у већини случајева ХИДП-а. Четвртина пацијената развија постурално-кинетички тремор у рукама, који нестаје након опоравка, а може се поново појавити ако се болест понови.

Код скоро половине пацијената са CIDP-ом, магнетна резонанца открива жаришта демијелинације у мозгу, која најчешће остају асимптоматска.

Главни дијагностички критеријуми, као и код ГБС-а, су арефлексија: прогресивна симетрична мишићна слабост и дисоцијација протеина и ћелија у цереброспиналној течности (ЦСТ), при чему је садржај протеина веома висок. ЕМГ често открива захваћеност аксона и једног или више блокова проводљивости, а такође открива различите степене денервације у мишићима, у зависности од тежине и трајања болести. Обавезан је свеобухватан преглед пацијента, са одређивањем клиничких, биохемијских, вирусолошких параметара (или маркера), као и антитела на ганглиозид ГМ1 и мијелин-асоцирани гликопротеин.

Прогноза ХИДП-а: у 10% случајева пацијенти умиру, у 25% остају везани за кревет или инвалидска колица, али око 60% задржава способност кретања и повратка на посао. Рецидиви се примећују у 5-10% случајева.

Адекватном имунотерапијом, побољшање се може постићи код 70-90% пацијената са CIDP, али главни проблем лечења је одржавање постигнутог позитивног ефекта. Главне терапијске мере укључују примену кортикостероида, нестероидних имуносупресора, интравенског имуноглобулина и плазмаферезе.

Кортикостероиди су лекови прве линије за лечење ХИДП-а, посебно у случајевима благих до умерених симптома. Лечење почиње преднизолоном у дози од 1-1,5 мг/кг/дан (обично 80-100 мг/дан) једном дневно ујутру. Након што се постигне добар ефекат (обично је потребно око 1 месец), доза се постепено смањује, прелазећи на узимање лека сваког другог дана у дози од 1-1,5 мг/кг (за ово се доза смањује за 10 мг сваке две недеље). Са даљим побољшањем или стабилизацијом процеса након 8-10 недеља, започиње се даље смањење дозе. Алтернативна шема за лечење пацијената са ХИДП-ом је наставак узимања преднизолона у назначеној дози док се мишићна снага не нормализује (до 6 месеци). Затим се доза смањује за 5 мг сваке 2-3 недеље док не достигне 20 мг сваког другог дана, даље смањење се врши за 2,5 мг сваке 2-4 недеље. Да би се избегао рецидив, доза одржавања (5-10 мг сваког другог дана) се одржава неколико година. Ако нема ефекта, кортикостероиди се прекидају раније.

Понекад лечење почиње пулсном терапијом метилпреднизолоном у дози од 1000 мг интравенозно у 200 мл физиолошког раствора или 5% глукозе током 3-5 дана, затим се може понављати сваких 4-6 недеља.

Ефикасност плазмаферезе је доказана у две двоструко слепе, плацебо контролисане студије. Постиже се привремено клиничко побољшање. Тренутно нема искуства са дуготрајном употребом плазмаферезе. У упоредној студији, ефикасност интравенске имуноглобулинске терапије и плазмаферезе била је приближно једнака. Уколико се постигне позитиван ефекат, неопходне су сеансе плазмаферезе са додатком 50 мг преднизолона дневно да би се он одржао, што може смањити потребу за плазмаферезом.

Ефикасност интравенског имуноглобулина код ХИДП је доказана у неколико отворених плацебо контролисаних студија. Почетна доза је 0,4 г/кг/дан током 5 дана. Уколико дође до ефекта, пацијента треба динамички пратити, а имуноглобулин не треба поново примењивати. У случају секундарног погоршања стања, препоручује се поновљени курс лечења интравенским имуноглобулином док се стање не стабилизује (у зависности од тежине симптома, назначена дневна доза се примењује једном на 2-4 недеље). У случају честих рецидива, препоручљиво је додати мале дозе преднизолона 0,5 мг/кг/дан или цитостатике.

Цитостатици се прописују за ХИДП дуго времена и омогућавају да се избегне употреба кортикостероида у присуству контраиндикација за њих. Цитостатици се ретко користе као монотерапија, чешће се комбинују са плазмаферезом и интравенском применом имуноглобулина.

Активна рехабилитација, укључујући терапеутске вежбе, масажу и ортопедска помагала, доприноси бржем функционалном опоравку пацијената.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Мултифокална моторна неуропатија

Мултифокална моторна неуропатија (ММН), која се заснива на селективној демијелинизацији моторних влакана, узрокована је аутоимуним нападом на мијелин, првенствено у региону Ранвијеровог чвора. Патолошки, мултифокална моторна неуропатија показује знаке демијелинизације и ремијелинизације са формирањем „глава лука“, понекад аксоналне дегенерације и регенерације.

Мултифокална моторна неуропатија се јавља углавном код мушкараца било које старости, најчешће у доби од 40-45 година, клинички се карактерише прогресивном асиметричном слабошћу у удовима без или са минималним сензорним оштећењем. Код велике већине пацијената, слабост је изражена дистално и у већој мери у рукама него у ногама. Само у 10% случајева слабост је израженија у проксималним деловима или доњим удовима. Атрофија мишића се често детектује, али може бити одсутна у раним фазама болести. Фасцикулације и грчеви се примећују у 75% случајева, миокимија је могућа. Код већине пацијената, тетивни рефлекси из паретичних мишића су смањени или одсутни, што често доводи до рефлексне асиметрије. Ређе, рефлекси остају нормални или чак наглашени, што даје разлог за разликовање мултифокалне моторне неуропатије од амиотрофичне латералне склерозе (АЛС). Кранијални живци и живци који инервишу респираторне мишиће су изузетно ретко погођени.

Карактеристично је споро напредовање болести, са могућим спонтаним ремисијама.

Електрофизиолошки маркер ове болести је присуство мултифокалних парцијалних блокова проводљивости у моторним влакнима уз нормалну проводљивост у сензорним влакнима. За дијагнозу мултифокалне моторне неуропатије неопходно је идентификовати блок проводљивости у најмање 2 нерва, а ван подручја честе компресије нерва. Блокови проводљивости се често одређују у нервима руку на нивоу подлактице, ређе - рамена или аксиларне регије. Поред блокова проводљивости, често се одређују и други знаци демијелинације. Код игленог ЕМГ-а, знаци денервације се откривају на позадини секундарне аксонске дегенерације.

Приликом прегледа ЦСФ-а утврђује се благо повећање протеина; код 2/3 пацијената ниво креатин фосфокиназе у крви је повећан 2-3 пута. Код 40-60% пацијената у крви се одређују високи титри IgM аутоантитела на ганглијске тиозиде, првенствено на GM1; међутим, овај критеријум није поуздан за дијагностиковање мултифокалне моторне неуропатије, јер се умерено повећан титар антитела утврђује и код АЛС и код ХИДП.

Лекови избора у лечењу мултифокалне моторне неуропатије су интравенски имуноглобулин и циклофосфамид. Кортикостероиди и плазмафереза немају добар терапеутски ефекат. Имуноглобулин се примењује интравенозно у дози од 0,4 г/кг током 5 дана, алтернативни режим је 0,4 г/кг једном недељно током 6 недеља. Позитиван ефекат у облику повећања мишићне снаге примећује се након 2-4 недеље, затим се имуноглобулин примењује у дози од 0,4-2 г/кг једном месечно. Добар опоравак мишићне снаге примећује се уз рану терапију, дуготрајна пареза са атрофијом мишића остаје стабилна.

Мултифокална стечена демијелинизирајућа сензомоторна неуропатија (MADSN) комбинује карактеристике и мултифокалне моторне неуропатије, која укључује не само моторна већ и сензорна влакна, и CIDP, разликујући се од ње по мултифокалној асиметричној природи лезије. Углавном су погођени мушкарци, процес почиње оштећењем дисталног дела горњих екстремитета и остаје асиметричан дуго времена. Захваћеност сензорних влакана манифестује се развојем синдрома бола и парестезије у зони инервације захваћених нерава. Тетивни рефлекси слабе или потпуно нестају, али остају нетакнути у необохваћеним мишићима].

Болест брзо напредује током неколико месеци, што доводи до значајног функционалног оштећења и инвалидитета пацијента.

ЕМГ преглед открива блокаде проводљивости и знаке демијелинације, и открива одсуство или смањење амплитуде акционих потенцијала сензорних нерава. Код неких пацијената, антитела на ганглиозиде се налазе у крви.

У лечењу, лекови избора су кортикостероиди и интравенски имуноглобулин у истим дозама као у лечењу ХИДП. Ако су неефикасни, индикован је циклофосфамид.

Доц. О.Л. Пелехова. Харковска медицинска академија постдипломског образовања // Међународни медицински часопис - бр. 4 - 2012

Класификација идиопатских инфламаторних полинеуропатија

Симетрично:

• Акутна инфламаторна полирадикулонеуропатија (Гијен-Бареов синдром):
  • демијелинизирајућа (класична) варијанта;
  • аксоналне варијанте; Милеров-Фишеров синдром.
• Акутна/субакутна сензорна неуронопатија (ганглиопатија).
• Субакутна инфламаторна демијелинизирајућа полирадикулонеуропатија:
  • хронична инфламаторна демијелинизирајућа полирадикулонеуропатија;
  • хронична инфламаторна аксонална полинеуропатија.

Асиметрично:

1. Мултифокална моторна неуропатија.
2. Мултифокална стечена демијелинизирајућа сензомоторна неуропатија.
3. Мултифокална стечена аксонска сензомоторна неуропатија.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]