Патогенеза бронхијалне астме

Према савременим схватањима, морфолошка основа бронхијалне астме је хронична запаљење бронхијалног зида са повећањем броја активираних еозинофила, мастоцита, Т-лимфоцита у бронхијалној слузокожи, задебљањем базалне мембране и накнадним развојем субепителних фиброза. Као резултат ових инфламаторних промена развија се бронхијална хиперреактивност и бронхоопструктивни синдром.

Развој алергијске (атопијске, имунолошке) бронхијалне астме узрокован је алергијском реакцијом типа I (непосредна алергијска реакција) према Гелу и Кумбсу, у којој учествују IgE и IgG. Овај процес је олакшан недостатком Т-супресорске функције лимфоцита.

У патогенези алергијске бронхијалне астме разликују се 4 фазе: имунолошка, патохемијска, патофизиолошка и условљена рефлексна.

У имунолошкој фази, под утицајем алергена, Б-лимфоцити луче специфична антитела, углавном припадају IgE класи (реагин антитела). То се дешава на следећи начин.

Алерген који је ушао у респираторни тракт хвата макрофаг, обрађује се (дели се на фрагменте), везује се за гликопротеине класе II главног комплекса хистокомпатибилности (HLA) и транспортује се на ћелијску површину макрофага. Описани догађаји се називају обрада. Затим се комплекс „антиген + HLA молекули класе II“ презентује Т-хелпер лимфоцитима (специфичним за алерген). Након тога, активира се субпопулација Т-хелпера (Th2), која производи низ цитокина укључених у реализацију алергијске реакције типа I:

• интерлеукини 4, 5, 6 стимулишу пролиферацију и диференцијацију Б-лимфоцита, пребацују синтезу имуноглобулина у Б-лимфоцитима на IgE и IgG4;
• интерлеукин-5 и ГМ-СФ (гранулоцитни макрофаг стимулишући фактор) - активира еозинофиле.

Активација Th2 субпопулације и ослобађање ових цитокина доводи до активације и синтезе IgE и IgG4 од стране B лимфоцита, активације и диференцијације мастоцита и еозинофила.

Добијени IgE и IgG4 се фиксирају на површини циљних ћелија алергије I реда (мастоцити и базофили) и II реда (еозинофили, неутрофили, макрофаги, тромбоцити) помоћу ћелијских Fc рецептора. Већина мастоцита и базофила налази се у субмукозном слоју. Када их стимулише алерген, њихов број се повећава 10 пута.

Уз активацију Th2, инхибира се функција субпопулације Т-хелпер лимфоцита - Th. Као што је познато, главна функција Th је развој одложене преосетљивости (IV тип алергијске реакције према Гелу и Кумбсу). Thl лимфоцити луче гама интерферон, који инхибира синтезу реагина (IgE) од стране B лимфоцита.

Имунохемијска (патохемијска) фаза карактерише се тиме што када алерген поново уђе у организам пацијента, он интерагује са реагинским антителима (првенствено IgE) на површини ћелија циља алергије. То резултира дегранулацијом мастоцита и базофила, активацијом еозинофила са ослобађањем великог броја медијатора алергије и упале, што узрокује развој патофизиолошке фазе патогенезе.

Патофизиолошки стадијум бронхијалне астме карактерише се развојем бронхоспазма, едема слузокоже и инфилтрације бронхијалног зида ћелијским елементима, упалом и хиперсекрецијом слузи. Све ове манифестације патофизиолошког стадијума узроковане су утицајем алергије и медијатора упале које луче мастоцити, базофили, еозинофили, тромбоцити, неутрофили и лимфоцити.

Током патофизиолошке фазе разликују се две фазе: рана и касна.

Рана фаза или рана астматична реакција карактерише се развојем бронхоспазма, израженом експираторном диспнејом. Ова фаза почиње након 1-2 минута, достиже свој максимум након 15-20 минута и траје око 2 сата. Главне ћелије укључене у развој ране астматичне реакције су мастоцити и базофили. Током дегранулације ових ћелија ослобађа се велики број биолошки активних супстанци - медијатора алергије и упале.

Мастоцити луче хистамин, леукотриене (LTC4, LTD4, LTE4), простагландин D и разне протеолитичке ензиме. Поред ових медијатора, мастоцити такође луче интерлеукине 3, 4, 5, 6, 7, 8, неутрофилне и еозинофилне хемотактичке факторе, фактор активирања тромбоцита, фактор стимулације колонија гранулоцита-макрофага и фактор некрозе тумора.

Дегранулација базофила праћена је ослобађањем хистамина, леукотриена LTD4, еозинофилних и неутрофилних хемотактичких фактора, фактора активирања тромбоцита, леукотриена Б (изазива неутрофилну хемотаксију), хепарина и каликреина (разграђује кининоген и формира брадикинин).

Водећи механизам ране астматичне реакције је бронхоспазам, који је узрокован утицајем хистаминских медијатора, споро реагујуће супстанце анафилаксије, коју чине леукотриени C4, D4, E4, простагландин D, брадикинин и фактор активације тромбоцита.

Касна астматична реакција се развија отприлике након 4-6 сати, њене максималне манифестације се јављају након 6-8 сати, а трајање реакције је 8-12 сати. Главне патофизиолошке манифестације касне астматичне реакције су запаљење, едем бронхијалне слузокоже, хиперсекреција слузи. Мастоцити, еозинофили, неутрофили, макрофаги, тромбоцити, Т-лимфоцити, који се акумулирају у бронхијалном стаблу под утицајем медијатора и цитокина које луче мастоцити, учествују у развоју касне астматичне реакције. Медијатори које луче ове ћелије доприносе развоју инфламаторних промена у бронхијама, хроницирању инфламаторног процеса и стварању иреверзибилних морфолошких промена током накнадних егзацербација.

Кључна ћелија у развоју касне астматичне реакције је еозинофил. Он производи велики број биолошки активних супстанци:

• основни протеин - активира мастоците, оштећује бронхијални епител;
• катјонски протеин - активира мастоците, оштећује бронхијални епител;
• еозинофилни протеин X - има неуротоксични ефекат, инхибира културу лимфоцита;
• фактор активирања тромбоцита - изазива спазам бронхија и крвних судова, отицање бронхијалне слузокоже, хиперсекрецију слузи, повећава агрегацију тромбоцита и индукује ослобађање серотонина, активира неутрофиле и мастоците, доприноси поремећајима микроциркулације;
• леукотриен Ц4 - изазива спазму бронхија и крвних судова, повећава васкуларну пропустљивост;
• простагландин Д2 и Ф2а - изазивају бронхоспазам, повећану васкуларну пропустљивост и агрегацију тромбоцита;
• простагландин Е2 - изазива вазодилатацију, хиперсекрецију слузи, инхибира инфламаторне ћелије;
• тромбоксан А2 - изазива спазам бронхија и крвних судова, повећава агрегацију тромбоцита;
• хемотактички фактор - изазива хемотаксију еозинофила;
• цитокини - фактор стимулације колонија гранулоцита-макрофага (активира инфламаторне ћелије, промовише диференцијацију гранулоцита); интерлеукин-3 (активира инфламаторне ћелије и диференцијацију гранулоцита); интерлеукин-8 (активира хемотаксију и дегранулацију фанулоцита);
• протеолитички ензими (арилсулфатаза, бета-глукуронидаза - изазивају хидролизу гликозаминогликана и глукуронске киселине, колагеназа - изазива хидролизу колагена);
• пероксидаза - активира мастоците.

Биолошки активне супстанце које луче еозинофили доприносе развоју бронхијалног спазма, тешког инфламаторног процеса у њима, оштећења бронхијалног епитела, поремећаја микроциркулације, хиперсекреције слузи и развоја бронхијалне хиперреактивности.

Алвеоларни и бронхијални макрофаги играју главну улогу у развоју раних и касних астматичних реакција. Као резултат контакта између алергена и Fc рецептора макрофага, они се активирају, што доводи до производње медијатора - фактора активирања тромбоцита, леукотриена Б4 (у малим количинама Ц4 и Д4), 5-ХЕТЕ (5-хидроксиеикозотетраенска киселина - производ липоксигеназне оксидације арахидонске киселине), лизозомални ензими, неутралне протеазе, бета-глукуронидазе, ПгД2.

Последњих година је утврђено да ћелијска адхезија на ендотел игра главну улогу у механизму привлачења еозинофила и других инфламаторних ћелија на бронхије. Процес адхезије је повезан са појавом адхезионих молекула (Е-селектина и интрацелуларног ICAM-1) на ендотелним ћелијама, и одговарајућих рецептора за адхезивне молекуле на еозинофилима и другим инфламаторним ћелијама. Експресија адхезионих молекула на ендотелу је појачана дејством цитокина - фактора туморске некрозе (TFN-алфа) и интерлеукина-4, које производе мастоцити.

Сада је познато да сам бронхијални епител игра главну улогу у развоју упале у бронхији и бронхоспазма. Бронхијални епител лучи проинфламаторне цитокине који подстичу улазак инфламаторних ћелија у бронхију и активирају Т-лимфоците и моноците укључене у развој имунолошке упале. Поред тога, бронхијални епител (као и ендотел) производи ендотел, који има бронхо- и вазоконстрикторно дејство. Уз ово, бронхијални епител производи азот-оксид (NO), који има бронходилататорно дејство и функционално уравнотежује дејство бројних бронхоконстрикторних фактора. Вероватно је то разлог зашто се количина NO значајно повећава у ваздуху који издише пацијент са бронхијалном астмом, што служи као биолошки маркер ове болести.

У развоју алергијске бронхијалне астме, водећу улогу игра хиперпродукција класе антитела IgE (IgE-зависна бронхијална астма). Међутим, према В.И. Питском и А.А. Горјачкину (1987), 35% пацијената са бронхијалном астмом има повећану производњу не само IgE, већ и IgG. (IgE-IgG4-зависна бронхијална астма). Карактерише је појава болести у каснијем добу (преко 40 година), продужени напади и нижа ефикасност лечења.

Ређе, водећу улогу у патогенези алергијске бронхијалне астме игра алергијска реакција Штипа (тип имунокомплекса). У овом случају се формирају антитела, која припадају углавном имуноглобулинима класе G и M. Затим се формира комплекс антиген-антитело, чији се патофизиолошки ефекат остварује кроз активацију комплемента, ослобађање лизозомских прагеолитичких ензима и медијатора из макрофага, неутрофила, тромбоцита, активацију кининског и коагулационог система. Последица ових процеса је бронхоспазам и развој едема и упале бронха.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Улога азотног оксида у развоју патофизиолошке фазе бронхијалне астме

Азот оксид (NO) је ендотелни релаксирајући фактор и активирањем гванилат циклазе и синтезом цГМП-а изазива релаксацију васкуларних глатких мишића и, последично, њихову дилатацију. Азот оксид се формира из аминокиселине аргинин под утицајем ензима NO синтетазе (NOS). Постоје две изоформе NO синтетазе - конститутивна (cNOS) и индуцибилна (iNOS). Конститутивна NOS (cNOS) се налази у цитоплазми, зависна је од калцијума и калмодулина и подстиче ослобађање мале количине NO током кратког периода.

Индуцибилна NOS (iNOS) је зависна од калцијума и калмодулина, подстиче синтезу великих количина NO током дужег времена. Формира се у инфламаторним ћелијама као одговор на ендотоксине и цитокине.

Сада је познато да је NO синтаза присутна у неуронима, ендотелним ћелијама, хепатоцитима, Купферовим ћелијама, фибробластима, глатким миоцитима, неутрофилима и макрофагима.

У плућима се NO синтетише под утицајем cNOS у ендотелним ћелијама плућне артерије и вене, у неуронима неадренергичког нехолинергичког нервног система.

Под утицајем iNOS-а, NO синтетишу макрофаги, неутрофили, мастоцити, ендотелне и глатке мишићне ћелије и ћелије бронхијалног епитела.

НО у бронхопулмоналном систему игра следећу позитивну улогу:

• промовише вазодилатацију у плућној циркулацији, стога повећање производње NO спречава развој плућне хипертензије код хроничне опструктивне плућне болести;
• повећана производња NO подстиче бронходилатацију и побољшава функцију бронхијалног цилијарног епитела; NO се сматра неуротрансмитером бронходилататорних живаца, супротстављајући се утицају бронхоконстрикторних живаца;
• учествује у уништавању микроорганизама и туморских ћелија;
• смањује активност инфламаторних ћелија, инхибира агрегацију тромбоцита, побољшава микроциркулацију.

Уз ово, NO може играти негативну улогу у бронхопулмоналном систему.

ИНОС се експресује у респираторном тракту као одговор на инфламаторне цитокине, ендотоксине, оксиданте, плућне иритансе (озон, цигаретни дим, итд.). Азот-оксид произведен под утицајем иНОС-а интерагује са производом делимичне редукције кисеоника акумулираним у месту упале - супероксидом. Као резултат такве интеракције, формира се медијатор пероксинитрит, који узрокује оштећење ћелија, протеина, липида ћелијских мембрана, оштећује васкуларни епител, повећава агрегацију тромбоцита, стимулише инфламаторни процес у бронхопулмоналном систему.

Код бронхијалне астме, активност iNOS-а се повећава, садржај NO у бронхијалном епителу се повећава, а концентрација NO у издахнутом ваздуху се повећава. Интензивна синтеза NO под утицајем iNOS-а може играти улогу у формирању бронхијалне опструкције код пацијената са умереним и тешким облицима бронхијалне астме.

Повишени нивои азотног оксида у издахнутом ваздуху су биолошки маркер бронхијалне астме.

Патогенеза бронхијалне астме зависне од инфекције

У извештају „Бронхијална астма. Глобална стратегија. Лечење и превенција“ (СЗО, Национални институт за срце, плућа и крв, САД), у Руском консензусу о бронхијалној астми (1995), у Националном руском програму „Бронхијална астма код деце“ (1997) респираторне инфекције се сматрају факторима који доприносе појави или погоршању бронхијалне астме. Уз то, водећи стручњак у области бронхијалне астме, професор Г.Б. Федосејев, предлаже издвајање посебне клиничке и патогенетске варијанте болести - бронхијалне астме зависне од инфекције. Ово је оправдано, пре свега, са практичне тачке гледишта, јер се често не само да су прве клиничке манифестације или погоршања бронхијалне астме повезане са утицајем инфекције, већ долази и до значајног побољшања стања пацијената након излагања инфективном агенсу.

Следећи механизми су укључени у патогенезу варијанте бронхијалне астме зависне од инфекције:

1. преосетљивост одложеног типа, чија главна улога у развоју припада Т-лимфоцитима. При поновљеним контактима са инфективним алергеном, они постају пресензибилизовани и доводе до ослобађања медијатора спорог дејства: неутрофилних хемотактичких фактора, еозинофила, лимфотоксина, фактора агрегације тромбоцита. Медијатори одложеног дејства изазивају ослобађање простагландина (PgD2, F2a, леукотриена (LTC4, LTD4, LTK4) итд.) у циљним ћелијама (мастоцити, базофили, макрофаги), што резултира бронхоспазмом. Поред тога, око бронха се формира инфламаторни инфилтрат који садржи неутрофиле, лимфоците и еозинофиле. Овај инфилтрат је извор медијатора непосредног типа (леукотриена, гастамина), који изазивају бронхијални спазам и упалу. Протеини који директно оштећују цилијарни епител бронхија такође се ослобађају из еозинофилних гранула, што отежава евакуацију спутума;
2. алергијска реакција непосредног типа са формирањем IgE реагина (слично атопијској астми). Развија се ретко, у раним фазама бронхијалне астме зависне од инфекције, углавном код гљивичне и неисеријске астме, као и код респираторне синцицијалне инфекције, пнеумококне и хемофилне бактеријске инфекције;
3. неимунолошке реакције - оштећење надбубрежних жлезда токсинима и смањење глукокортикоидне функције, поремећај функције цилијарног епитела и смањење активности бета2-адренергичких рецептора;
4. активација комплемента путем алтернативних и класичних путева са ослобађањем C3 и C5 компоненти, које узрокују ослобађање других медијатора од стране мастоцита (код пнеумококне инфекције);
5. ослобађање хистамина и других медијатора алергије и упале из мастоцита и базофила под утицајем пептидних гликана и ендотоксина многих бактерија, као и механизмом посредованим лектином;
6. синтеза хистамина од стране Haemophilus influenzae коришћењем хистидин декарбоксилазе;
7. оштећење бронхијалног епитела са губитком секреције бронходилататорних фактора и производњом проинфламаторних медијатора: интерлеукин-8, фактор туморске некрозе итд.

Патогенеза глукокортикоидне варијанте бронхијалне астме

Недостатак глукокортикоида може бити један од разлога за развој или погоршање бронхијалне астме. Глукокортикоидни хормони имају следећи ефекат на стање бронхија:

• повећати број и осетљивост бета-адренергичких рецептора на адреналин и, последично, повећати његов бронходилататорски ефекат;
• инхибирају дегранулацију мастоцита и базофила и ослобађање хистамина, леукотриена и других медијатора алергије и упале;
• су физиолошки антагонисти бронхоконстрикторних супстанци, инхибирају производњу ендотелина-1, који има бронхоконстрикторни и проинфламаторни ефекат, а такође изазива развој субепителних фиброза;
• смањити синтезу рецептора преко којих се спроводи бронхоконстриктивни ефекат супстанце П;
• активирати производњу неутралне ендопептидазе, која уништава брадикинин и ендотелин-1;
• инхибирају експресију адхезионих молекула (ICAM-1, Е-селектин);
• смањити производњу проинфламаторних цитокина (интерлеукини 1б, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, фактор туморске некрозе а) и активирати синтезу цитокина који имају антиинфламаторно дејство (интерлеукин 10);
• инхибирају стварање метаболита арахидонске киселине - бронхоконстрикторних простагландина;
• обнављају структуру оштећеног бронхијалног епитела и сузбијају лучење инфламаторног цитокина интерлеукина-8 и фактора раста (тромбоцитни, инсулински слични, фибробласт-активирајући, итд.) од стране бронхијалног епитела.

Због горе наведених својстава, глукокортикоиди инхибирају развој упале у бронхијама, смањују њихову хиперреактивност и имају антиалергијски и антиастматични ефекат. Напротив, недостатак глукокортикоида може у неким случајевима бити основа развоја бронхијалне астме.

Познати су следећи механизми формирања глукокортикоидног дефицита код бронхијалне астме:

• поремећај синтезе кортизола у фасцикуларној зони надбубрежног кортекса под утицајем продужене интоксикације и хипоксије;
• поремећај односа између главних глукокортикоидних хормона (смањење синтезе кортизола и повећање кортикостерона, који има мање изражена антиинфламаторна својства у поређењу са кортизолом);
• повећано везивање кортизола за плазма транскортин и, самим тим, смањење његове слободне, биолошки активне фракције;
• смањење броја или осетљивости мембранских рецептора на кортизол у бронхијама, што природно смањује ефекат глукокортикоида на бронхије (стање резистенције на кортизол);
• сензибилизација на хормоне хипоталамус-хипофизно-надбубрежног система са производњом ИгЕ антитела на АЦТХ и кортизол;
• повећање прага осетљивости ћелија хипоталамуса и хипофизе на регулаторни ефекат (према принципу повратне спреге) нивоа кортизола у крви, што, према ВИ Трофимову (1996), у почетним фазама болести доводи до стимулације синтезе глукокортикоида од стране надбубрежне коре, а са прогресијом бронхијалне астме - до исцрпљивања резервног капацитета глукокортикоидне функције;
• супресија глукокортикоидне функције надбубрежних жлезда услед дуготрајног лечења пацијената глукокортикоидним лековима.

Недостатак глукокортикоида подстиче развој упале у бронхијама, њихову хиперреактивност и бронхоспазам, што доводи до формирања зависности од кортикостероида (кортикостероидно-зависна бронхијална астма). Прави се разлика између кортикостероидно-сензитивне и кортикостероидно-резистентне бронхијалне астме зависне од кортикостероида.

Код кортикосензитивне бронхијалне астме, потребне су ниске дозе системских или инхалационих глукокортикоида за постизање и одржавање ремисије. Код кортикорезистентне бронхијалне астме, ремисија се постиже високим дозама системских глукокортикоида. Кортикорезистентну астму треба узети у обзир када се, након седмодневног курса лечења преднизолоном у дози од 20 мг/дан, ФЕВ1 повећа за мање од 15% у поређењу са почетном вредношћу.

Патогенеза дисоваријског облика бронхијалне астме

Сада је добро познато да многе жене доживљавају нагло погоршање бронхијалне астме (напади гушења се понављају и погоршавају) пре или током менструације, понекад и у последњим данима менструације. Утврђен је утицај прогестерона и естрогена на бронхијални тонус и стање бронхијалне проходности:

• прогестерон стимулише бета2-адренергичке рецепторе бронхија и синтезу простагландина Е, што узрокује бронходилатацијски ефекат;
• естрогени инхибирају активност ацетилхолинестеразе и сходно томе повећавају ниво ацетилхолина, што стимулише ацетилхолинске рецепторе у бронхијама и изазива бронхоспазам;
• естрогени стимулишу активност пехарастих ћелија, бронхијалне слузокоже и изазивају њихову хипертрофију, што доводи до хиперпродукције слузи и погоршања бронхијалне проходности;
• естрогени повећавају ослобађање хистамина и других биолошких супстанци из еозинофила и базофила, што узрокује бронхоспазам;
• естрогени повећавају синтезу PgF2a, који има бронхоконстрикторни ефекат;
• естрогени повећавају везивање кортизола и прогестерона за плазма транскортин, што доводи до смањења слободне фракције ових хормона у крви и, последично, смањења њиховог бронходилатационог ефекта;
• Естрогени смањују активност бета-адренергичких рецептора у бронхијама.

Дакле, естрогени подстичу бронхоконстрикцију, прогестерон подстиче бронходилатацију.

Код дисоваријалне патогенетске варијанте бронхијалне астме, примећује се смањење нивоа прогестерона у крви у другој фази менструалног циклуса и повећање естрогена. Наведене хормонске промене доводе до развоја бронхијалне хиперреактивности и бронхоспазма.

Патогенеза тешке адренергичке неравнотеже

Адренергички дисбаланс је поремећај односа између бета- и алфа-адренорецептора бронхија са превлашћу алфа-адренорецепторске активности, што узрокује развој бронхоспазма. У патогенези адренергичког дисбаланса, значај имају блокада алфа-адренорецептора и повећана осетљивост алфа-адренорецептора. Развој адренергичког дисбаланса може бити узрокован конгениталном инфериорношћу бета2-адренорецептора и аденилат циклаза-3',5'-цАМП система, њиховим поремећајем под утицајем вирусне инфекције, алергијском сензибилизацијом, хипоксемијом, променама ацидобазне равнотеже (ацидоза), прекомерном употребом симпатомиметика.

Патогенеза неуропсихијске варијанте бронхијалне астме

Може се говорити о неуропсихијатријској патогенетској варијанти бронхијалне астме ако су неуропсихијатријски фактори узрок болести, а такође поуздано доприносе њеном погоршању и хроничном току. Психоемоционални стресови утичу на тонус бронхија преко аутономног нервног система (о улози аутономног нервног система у регулацији бронхијалног тонуса). Под утицајем психоемотивног стреса повећава се осетљивост бронхија на хистамин и ацетилхолин. Поред тога, емоционални стрес изазива хипервентилацију, стимулацију иритативних рецептора бронхија наглим дубоким удахом, кашљањем, смехом, плачем, што доводи до рефлексног спазма бронхија.

А. Ју. Лотоцки (1996) идентификује 4 типа неуропсихичких механизама патогенезе бронхијалне астме: хистерични, неурастенични, психастенични, шант.

У хистеричној варијанти, развој напада бронхијалне астме је известан начин да се привуче пажња других и да се ослободи низа захтева, услова и околности које пацијент сматра непријатним и оптерећујућим за себе.

У неурастеничној варијанти, унутрашњи конфликт се формира због неслагања између пацијентових могућности као појединца и повећаних захтева према себи (тј. неке врсте недостижног идеала). У овом случају, напад бронхијалне астме постаје нека врста оправдања за сопствени неуспех.

Психастеничну варијанту карактерише чињеница да се напад бронхијалне астме јавља када је потребно донети озбиљну, одговорну одлуку. Пацијенти су анксиозни и неспособни да доносе самосталне одлуке. Развој астматичног напада у овој ситуацији као да ослобађа пацијента изузетно тешке и одговорне ситуације за њега.

Варијанта шанта је типична за децу и омогућава им да избегну сукобе са сукобима у породици. Када се родитељи свађају, развој астматичног напада код детета одвлачи пажњу родитеља од разјашњавања односа, јер пребацује њихову пажњу на болест детета, које истовремено добија максималну пажњу и бригу о себи.

Патогенеза холтергичне варијанте

Холинергичка варијанта бронхијалне астме је облик болести који настаје услед повећаног тонуса вагусног нерва на позадини метаболичких поремећаја холинергичког медијатора - ацетилхолина. Ова патогенетска варијанта се примећује код приближно 10% пацијената. У овом случају, у крви пацијената се примећује повећање нивоа ацетилхолина и смањење ацетилхолинестеразе - ензима који инактивира ацетилхолин; ово је праћено неравнотежом аутономног нервног система са превлашћу тонуса вагусног нерва. Треба напоменути да се висок ниво ацетилхолина у крви примећује код свих пацијената са бронхијалном астмом током егзацербације, али код пацијената са холинергичком варијантом болести, ацетилхолинемија је много израженија, а вегетативни и биохемијски статус (укључујући ниво ацетилхолина у крви) се не нормализује чак ни у фази ремисије.

Код холинергичке варијанте, примећени су и следећи важни патогенетски фактори:

• повећана осетљивост ефекторских рецептора вагусног нерва и холинергичких рецептора на медијаторе упале и алергије са развојем бронхијалне хиперреактивности;
• ексцитација М1-холинергичких рецептора, што побољшава ширење импулса дуж рефлексног лука вагусног нерва;
• смањење брзине инактивације ацетилхолина, његово накупљање у крви и ткивима и прекомерно узбуђивање парасимпатичког дела аутономног нервног система;
• смањена активност М2-холинергичких рецептора (нормално инхибирају ослобађање ацетилхолина из грана вагусног нерва), што доприноси бронхоконстрикцији;
• повећање броја холинергичких живаца у бронхијама;
• повећана активност холинергичких рецептора у мастоцитима, мукозним и серозним ћелијама бронхијалних жлезда, што је праћено израженом хиперкринијом - хиперсекрецијом бронхијалног слузи.

Патогенеза „аспиринске“ бронхијалне астме

„Аспиринска“ бронхијална астма је клиничка и патогенетска варијанта бронхијалне астме узрокована нетолеранцијом на ацетилсалицилну киселину (аспирин) и друге нестероидне антиинфламаторне лекове. Учесталост аспиринске астме међу пацијентима са бронхијалном астмом креће се од 9,7 до 30%.

Основа „аспиринске“ астме је поремећај метаболизма арахидонске киселине под утицајем аспирина и других нестероидних антиинфламаторних лекова. Након њихове примене, из арахидонске киселине ћелијске мембране се формирају леукотриени због активације 5-липоксигеназног пута, узрокујући бронхоспазам. Истовремено, циклооксигеназна путања метаболизма арахидонске киселине је потиснута, што доводи до смањења формирања PgE (шири бронхије) и повећања PgF2 (сужава бронхије). „Аспиринску“ астму изазивају аспирин, нестероидни антиинфламаторни лекови (индометацин, бруфен, волтарен, итд.), баралгин, други лекови који садрже ацетилсалицилну киселину (теофедрин, цитрамон, асфен, аскофен), као и производи који садрже салицилну киселину (краставци, агруми, парадајз, разно бобичасто воће) или жуте боје (тартразин).

Такође је утврђена главна улога тромбоцита у развоју „аспиринске астме“. Пацијенти са „аспиринском“ астмом имају повећану активност тромбоцита, што је погоршано присуством ацетилсалицилне киселине.

Активацију тромбоцита прати њихова повећана агрегација, повећано ослобађање серотонина и тромбоксана из њих. Обе ове супстанце изазивају развој бронхијалног спазма. Под утицајем вишка серотонина повећава се секреција бронхијалних жлезда и едем бронхијалне слузокоже, што доприноси развоју бронхијалне опструкције.

Примарно измењена бронхијална реактивност

Примарна измењена бронхијална реактивност је клиничка и патогенетска варијанта бронхијалне астме која се не односи на горе поменуте варијанте и карактерише се појавом астматичних напада током физичког напора, удисања хладног ваздуха, промена времена и од јаких мириса.

По правилу, напад бронхијалне астме, који се јавља при удисању хладног ваздуха, иританса и супстанци јаког мириса, узрокован је побуђивањем изузетно реактивних рецептора иританса. У развоју бронхијалне хиперреактивности, од великог значаја је повећање интерепителних простора, што олакшава пролазак различитих хемијских иританса из ваздуха кроз њих, узрокујући дегранулацију мастоцита, ослобађање хистамина, леукотриена и других бронхоспастичних супстанци из њих.

Патогенеза астме изазване вежбањем

Астма изазвана вежбањем је клиничка и патогенетска варијанта бронхијалне астме коју карактерише појава астматичних напада под утицајем субмаксималног физичког напора; у овом случају нема знакова алергије, инфекције или дисфункције ендокриног и нервног система. В. И. Пицки и др. (1999) указују да је исправније говорити не о астми изазваној вежбањем, већ о „пост-напорном бронхоспазму“, јер се ова варијанта бронхоопструкције ретко јавља изоловано и примећује се, по правилу, не током, већ након завршетка физичког напора.

Главни патогенетски фактори астме изазване вежбањем су:

• хипервентилација током физичког напора; као резултат хипервентилације долази до респираторне топлоте и губитка течности, хлади се бронхијална слузокожа, развија се хиперосмоларност бронхијалног секрета; јавља се и механичка иритација бронхија;
• иритација рецептора вагусног нерва и повећање његовог тона, развој бронхоконстрикције;
• дегранулација мастоцита и базофила са ослобађањем медијатора (хистамина, леукотриена, хемотактичких фактора и других), што узрокује спазам и упалу бронхија.

Уз горе поменуте бронхоконстрикторне механизме, функционише и бронходилатациони механизам - активација симпатичког нервног система и ослобађање адреналина. Према С. Годфрију (1984), физичка активност има два супротна ефекта усмерена на глатке мишиће бронхија: дилатацију бронхија као резултат активације симпатичког нервног система и хиперкатехоламинемију и сужење бронхија као резултат ослобађања медијатора из мастоцита и базофила. Током физичке активности преовладавају симпатички бронходилатациони ефекти. Међутим, бронходилатациони ефекат је краткотрајан - 1-5 минута, и убрзо након завршетка оптерећења, деловање медијатора долази до изражаја, те се развија бронхоспазам. Инактивација медијатора се јавља отприлике након 15-20 минута.

Када се медијатори ослободе, мастоцити нагло смањују своју способност да их даље ослобађају - наступа рефрактерност мастоцита. Полуживот мастоцита за синтезу половине количине медијатора у њима је око 45 минута, а потпуни нестанак рефрактерности се јавља након 3-4 сата.

Патогенеза аутоимуне варијанте бронхијалне астме

Аутоимуна бронхијална астма је облик болести који се развија као резултат сензибилизације на антигене бронхопулмоналног система. По правилу, ова варијанта је фаза даље прогресије и погоршања тока алергијске и инфекцијом зависне бронхијалне астме. Аутоимуне реакције се додају патогенетским механизмима ових облика. Код аутоимуне бронхијалне астме детектују се антитела (антинуклеарна, антипулмонална, на глатке мишиће бронхија, на бета-адренергичке рецепторе бронхијалних мишића). Формирање имуних комплекса (аутоантиген + аутоантитело) са активацијом комплемента доводи до оштећења бронхија имуним комплексима (алергијска реакција типа III према Целу и Кумбсу) и бета-адренергичке блокаде.

Такође је могуће развити алергијске реакције типа IV - интеракција алергена (аутоантигена) и сензибилизованих Т-лимфоцита који луче лимфокине са евентуалним развојем упале и бронхијалног спазма.

Механизми бронхоспазма

Бронхијална мускулатура је представљена глатким мишићним влакнима. Миофибрили садрже протеинска тела актин и миозин; када међусобно делују и формирају актин+миозински комплекс, бронхијални миофибрили се контрахују - бронхоспазам. Формирање актин+миозинских комплекса је могуће само у присуству калцијумових јона. Мишићне ћелије садрже такозвану „калцијумску пумпу“, због које се јони Ca ⁺⁺ могу кретати из миофибрила у саркоплазматски ретикулум, што доводи до експанзије (опуштања) бронха. Рад „калцијумске пумпе“ регулисан је концентрацијом два интрацелуларна нуклеотида који делују антагонистички:

• циклични аденозин монофосфат (цАМП), који стимулише обрнути ток јона Ca ⁺⁺ из миофибрила у саркоплазматски ретикулум и повезивање са њим, услед чега је инхибирана активност калмодулина, актин+миозин комплекс се не може формирати, а долази до релаксације бронха;
• циклични гванозин монофосфат (цГМП), који инхибира рад „калцијумске пумпе“ и повратак јона Ca ⁺⁺ из миофибрила у саркоплазматски ретикулум, док се активност калмодулина повећава, проток Ca ⁺⁺ до актина и миозина се повећава, формира се комплекс актин+миозин, а бронхије се контрахују.

Дакле, тонус бронхијалних мишића зависи од стања цАМП-а и цГМП-а. Овај однос регулишу неуротрансмитери (неуромедијатори) аутономног нервног система, активност одговарајућих рецептора на мембрани ћелија глатких мишића бронхија и ензими аденилат циклаза и гванилат циклаза, који стимулишу стварање цАМП-а и цГМП-а, респективно.

Улога аутономног нервног система у регулацији бронхијалног тонуса и развоју бронхоспазма

Следећи делови аутономног нервног система играју главну улогу у регулацији бронхијалног тонуса и развоју бронхоспазма:

• холинергички (парасимпатички) нервни систем;
• адренергички (симпатички) нервни систем;
• неадренергички нехолинергички нервни систем (НАНС).

Улога холинергичког (парасимпатичког) нервног система

Вагусни нерв игра главну улогу у развоју бронхоспазма. На завршецима вагусног нерва ослобађа се неуротрансмитер ацетилхолин, који интерагује са одговарајућим холинергичким (мускаринским) рецепторима, активира се гванилат циклаза, а глатки мишићи се контрахују и развија се бронхоспазам (механизам је описан горе). Бронхоконстрикција изазвана вагусним нервом је од највећег значаја за велике бронхије.

Улога адренергичког (симпатичког) нервног система

Познато је да се код људи симпатичка нервна влакна не налазе у глатким мишићима бронхија, њихова влакна се налазе у крвним судовима и жлездама бронхија. Неуротрансмитер адренергичких (симпатичких) нерава је норепинефрин, формиран у адренергичким синапсама. Адренергички нерви не контролишу директно глатке мишиће бронхија. Опште је прихваћено да катехоламини који циркулишу у крви - адреномиметици (норепинефрин и адреналин који се формирају у надбубрежним жлездама) играју значајну улогу у регулацији бронхијалног тонуса.

Они врше свој утицај на бронхије путем алфа- и бета-адренергичких рецептора.

Активација алфа-адренергичких рецептора изазива следеће ефекте:

• контракција глатких мишића бронхија;
• смањење хиперемије и отока бронхијалне слузокоже;
• сужавање крвних судова.

Активација бета2-адренергичких рецептора доводи до:

• опуштање глатких мишића бронхија (кроз повећану активност аденилат циклазе и повећано формирање цАМП-а, као што је горе назначено);
• повећање мукоцилијарног клиренса;
• дилатација крвних судова.

Уз важну улогу адренергичких медијатора у бронхијалној дилатацији, од великог је значаја својство адренергичког нервног система да инхибира пресинаптичко ослобађање ацетилхолина и тиме спречава вагусну (холинергичку) контракцију бронха.

Улога неадренергичког нехолинергичког нервног система

У бронхијама, заједно са холинергичким (парасимпатичким) и адренергичким (симпатичким) нервним системом, постоји и неадренергички нехолинергички нервни систем (НХНС), који је део аутономног нервног система. Влакна НХНС живаца пролазе кроз вагусни нерв и ослобађају бројне неуротрансмитере који утичу на тонус бронхијалних мишића кроз активацију одговарајућих рецептора.

Рецептори у бронхијама	Утицај на глатке мишиће бронхија
Рецептори истезања (активирају се дубоким удисањем)	Бронходилатација
Иритативни рецептори (углавном у великим бронхијама)	Бронхоконстрикција
Холинергички рецептори	Бронхоконстрикција
Бета2-адренергички рецептори	Бронходилатација
Алфа-адренергички рецептори	Бронхоконстрикција
Х1-хистамински рецептори	Бронхоконстрикција
ВИП рецептори	Бронходилатација
Пептидно-хистидинско-метионински рецептори	Бронходилатација
Неуропептидни П-рецептори	Бронхоконстрикција
Рецептори за неурокинин А	Бронхоконстрикција
Неурокинин Б рецептори	Бронхоконстрикција
Рецептори пептида сличних калцитонину	Бронхоконстрикција
Леукотријенски рецептори	Бронхоконстрикција
PgD2- и PgF2a-рецептори	Бронхоконстрикција
ПгЕ рецептори	Бронходилатација
PAF рецептори (рецептори фактора активирања тромбоцита)	Бронхоконстрикција
Серотонергички рецептори	Бронхоконстрикција
Аденозин рецептори типа I	Бронхоконстрикција
Аденозин рецептори типа II	Бронходилатација

Табела показује да је најважнији бронходилататорски медијатор NANH система вазоактивни интестинални полипептид (VIP). Бронходилататорски ефекат VIP-а се постиже повећањем нивоа цАМП-а. Мареј (1997) и Грос (1993) приписују најважнији значај поремећају регулације на нивоу NANH система у развоју синдрома бронхијалне опструкције.