Отказивање јетре са хемотерапијом рака

Не постоји општеприхваћена дефиниција јетрене инсуфицијенције (ЈИ). Многи клиничари схватају ЈИ као синдром који се развија код акутних или хроничних болести јетре, његов главни патогенетски механизам је хепатоцелуларна инсуфицијенција и портална хипертензија.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиологија

Хепатитис изазван лековима различите тежине развија се код 2-10% хоспитализованих пацијената са раком.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Разлози

Код старијих пацијената, хепатотоксични ефекат лекова се повећава, што доприноси развоју отказивања јетре, то је због смањења активности ензима укључених у биотрансформацију лекова, смањења волумена јетре и смањења протока крви у јетри.

[ 11 ]

Како се развија отказивање јетре током хемотерапије рака?

Метаболизам лекова у јетри може се поделити, мада донекле условно, на фазе:

• Фаза 1 - метаболизам који укључује микрозомалну фракцију хепатоцита, монооксигеназе, цитохром Ц редуктазу и цитохром П450. Универзални кофактор у овим системима је редуковани НАДП.
• Фаза 2 - биотрансформација, којој подлежу лекови или њихови метаболити, суштина фазе је коњугација метаболита са ендогеним молекулима. Ензимски системи који обезбеђују коњугацију нису специфични за јетру, налазе се у прилично високим концентрацијама.
• Фаза 3 - активни транспорт и излучивање биотрансформисаних производа са жучом и урином.

Постоји неколико главних механизама оштећења јетре изазваног лековима:

• Поремећај метаболичких процеса у хепатоцитима (посебно у ацинусној зони).
• Токсично уништавање субћелијских структура.
• Индукција имуних одговора.
• Канцерогенеза.
• Поремећај снабдевања крвљу хепатоцитима.
• Погоршање већ постојећег оштећења хепатоцелула.

Списак хепатотоксичних лекова

Симптоми отказивања јетре током хемотерапије рака

Клиничке и морфолошке манифестације оштећења јетре изазваног лековима класификују се у некрозу хепатоцита зона III и I ацинуса, митохондријалне цитопатије, стеатохепатитис, фиброзу јетре, васкуларно оштећење, акутни и хронични хепатитис, реакције преосетљивости, акутну и хроничну холестазу, холангитис, стазу жучи.

Некроза хепатоцита III ацинусне зоне јавља се при употреби парацетамола, салицилата и кокаина. Оштећење хепатоцита код ове врсте оштећења јетре изазваног лековима узроковано је активним метаболитима лекова који имају висок поларитет. Ови интермедијери имају изражен алкилујући или ацетилирајући ефекат, који је праћен смањењем интрацелуларне детоксикације и карактерише се значајним смањењем садржаја глутатиона (ендогеног пептида), једног од најважнијих интрацелуларних детоксикационих средстава. Клинички ток укључује оштећење других органа и система, посебно бубрега, што се изражава кршењем њихових функција, све до развоја акутне бубрежне инсуфицијенције.

Некрозу хепатоцита прве зоне ацинуса изазивају препарати гвожђа и органофосфорна једињења када се узимају орално у великим дозама. У клиничкој слици нема изражених знакова захваћености бубрега у процесу, али се често примећује оштећење гастроинтестиналног тракта (гастритис и ентеритис).

Митохондријалне цитопатије су повезане са употребом тетрациклинских антибиотика (доксициклин) и нуклеозидних аналога за лечење вирусних инфекција (диданозин, зидовудин). Механизам токсичног дејства је последица блокаде ензима респираторног ланца у митохондријама. Морфолошке карактеристике оштећења паренхима јетре карактерише се некрозом хепатоцита, углавном у зони III. Са клиничке тачке гледишта, примећују се хиперамонемија, лактатна ацидоза, хипогликемија, диспептични синдром и полинеуропатије.

Стеатохепатитис је узрокован употребом синтетичких естрогена, антагониста калцијумових јона и антималаријских лекова. Клинички, лезија се презентује веома широко од асимптоматског повећања активности трансаминаза до развоја фулминантне инсуфицијенције јетре (2-6% случајева оштећења изазваног лековима ове врсте), а могућ је и развој холестатског синдрома.

Фиброза јетре је повезана са употребом цитостатика, ретиноида и једињења арсена. Фиброза различитог степена тежине као морфолошки процес развија се са оштећењем паренхима јетре практично било које врсте. Међутим, код неких варијанти оштећења јетре изазваног лековима, ова морфолошка карактеристика је главна, при чему се фиброзно ткиво формира првенствено у перисинусоидним просторима, узрокујући поремећен проток крви у синусоидима и, у знатно мањој мери, поремећену функцију хепатоцита. Клиничка манифестација - нециротична портална хипертензија.

Васкуларне лезије су представљене пелиозом, вено-оклузивном болешћу и дилатацијом синусоида. Прегледом пацијента се открива увећана јетра, асцит, изражена цитолиза и блага жутица у почетној фази.

• Експанзија синусоида је углавном локализована у зони I ацинуса; процес се примећује уз употребу контрацептива, анаболичких стероида и азатиоприна.
• Пелиоза је морфолошка варијанта оштећења јетре изазваног лековима, у којој се формирају велике шупљине испуњене крвљу. Ово оштећење јетре је узроковано употребом контрацептивних средстава, андрогена, анаболичких стероида, антиестрогенских лекова (тамоксифен) и антигонадотропних лекова.
• Вено-оклузивна болест је најчешће повезана са употребом цитостатика (циклофосфамид, деривати урее) и карактерише се оштећењем малих хепатичних вена треће зоне ацинуса, које су посебно осетљиве на токсичне агенсе.

Акутни хепатитис је описан уз употребу антитуберкулозних лекова (изониазид), аминогликозида, антифунгалних лекова (кетоконазол, флуконазол), андрогена (флутамид), немогуће је предвидети развој акутног хепатитиса. Оштећење јетре се открива приближно 5-8 дана након почетка узимања лека. Преиктерични период карактеришу неспецифични симптоми анорексије, диспепсије, адинамије. У иктеричном периоду примећују се ахола, потамњење урина, хепатомегалија, што је повезано са повећањем активности трансаминаза. Када се прекине узимање лека који је претпостављено изазвао болест, брзо долази до регресије клиничких симптома, али се може развити фулминантна инсуфицијенција јетре. Немогуће је клинички и морфолошки разликовати оштећење јетре ове врсте од акутног вирусног хепатитиса; тежина инфламаторне инфилтрације варира, а често се развија и некроза.

Хронични хепатитис по својим симптомима подсећа на аутоимуни хепатитис: нема маркера вирусне инфекције, а у неким случајевима могу се открити аутоантитела. Хронични хепатитис изазван лековима се често открива случајно, без претходно дијагностиковане епизоде акутног хепатитиса. Морфолошку слику карактерише углавном ацинарна и перипортална локализација лезија, присуство великог броја плазма ћелија у инфилтрату, а понекад и изражена фиброза. Од лекова који могу изазвати оштећење јетре овог типа, могу се напоменути изониазид, нитрофурани и антибиотици.

Реакције преосетљивости изазивају сулфонамиди, НСАИЛ, антитиреоидни и антиконвулзиви. Морфолошка слика је „шарена“ некроза, укључивање жучних канала у процес, значајна еозинофилна инфилтрација паренхима јетре, формирање гранулома. Клиничка слика оштећења јетре је разнолика од манифестација обичног акутног хепатитиса са умереном активношћу до високо активних облика са тешком жутицом, артритисом, кожним васкулитисом, еозинофилијом и хемолизом.

Тубуларна холестаза се развија приликом узимања хормонских лекова (андрогена, естрогена) који садрже циклопентан перхидрофенантренски прстен. Поред тога, ову патологију јетре изазивају анаболички стероиди, циклоспорин А. Патофизиологија процеса заснива се на смањењу протока жучи, што не зависи од жучних киселина, смањењу флуидности синусоидних мембрана и контрактилности перитубуларних микрофиламената, и кршењу густине међућелијских контаката. Морфолошки знак је очувана архитектоника јетре, холестатска компонента погађа углавном III зону ацинуса са развојем слабо изражене ћелијске реакције. Главне клиничке манифестације укључују свраб коже са незнатним нивоом билирубина, пролазно повећање активности трансаминаза, док се повећање активности алкалне фосфатазе (АП) не бележи увек, често остаје у оквиру нормалних вредности.

Код паренхиматозно-тубуларне холестазe примећује се значајније оштећење хепатоцита. Главни лекови који изазивају ову врсту оштећења јетре су сулфонамиди, пеницилини, макролиди (еритромицин). Морфолошку слику представља холестатска компонента, углавном у зонама III и I ацинуса, са израженом ћелијском реакцијом локализованом углавном портално, док се еозинофили налазе у великим количинама у инфилтрату, а могуће је и формирање гранулома. Клинички препознатљива карактеристика је дуготрајан холестатски синдром (неколико месеци или година, упркос повлачењу лекова).

Интрадуктална холестаза. Канали и тубуле су испуњени угрушцима који садрже билирубин и концентровану жуч, без инфламаторне реакције у околним ткивима. Ово оштећење јетре изазвано лековима је веома ретко (слична реакција је описана и код употребе само беноксипрофена, чије је лечење тренутно забрањено).

Билијарни муљ карактерише кршење проласка жучи кроз екстрахепатичне канале. Ова појава је узрокована кршењем транспорта жучних киселина у јетри и излучивањем липида са жучом. Промене у физичко-хемијским својствима жучи комбиноване су са повећањем садржаја калцијумових соли лекова. Главни лекови, чија је употреба повезана са развојем синдрома муља, су цефалоспорински антибиотици (цефтриаксон, цефтазидим). Клинички, муљ је често асимптоматски, али неки пацијенти развијају напад билијарне колике.

Склерозни холангитис се развија када се антитуморски агенси (5-флуороурацил, цисплатин) примењују директно у хепатичну артерију, рендгенска терапија са зрачењем доњег дела абдомена. Клиничку слику карактерише перзистентна и упорна холестаза. Главни знак којим се ова компликација може разликовати од примарног склерозног холангитиса јесте нетакнутост панкреасних канала.

Дијагностика

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Лабораторијска истраживања

За процену оштећења хепатоцита користе се клиничке и биохемијске студије интегритета ћелија, екскреторног капацитета и холестазе, функције јетре, мезенхималне активности и имуног одговора.

Студија интегритета ћелија

Клинички симптоми се изражавају интоксикацијом и жутицом различитог степена тежине. Ензимски тестови су високо осетљиви индикатори цитолизе хепатоцита, што одређује њихову улогу у примарној дијагностици акутног хепатитиса различитих етиологија. Израчунава се однос АСТ/АЛТ, нормално близу 1. Његово смањење на мање од 0,7 додатно потврђује оштећење јетре, а повећање на више од 1,3 - нејетрену генезу хиперензимемије. Посебно значајно смањење односа сматра се индикатором тешког оштећења јетре. За процену природе хиперензимемије, њене хепатогене зависности, користе се студије активности такозваних ензима специфичних за јетру - сорбитол дехидрогеназе (СДХ), фруктозо-1-фосфат алдолазе, урокиназе и неких других. Теже оштећење ћелија јетре настаје услед уништења митохондрија и прати га повећање нивоа глутамат дехидрогеназе (ГЛД).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Студија екскреторног капацитета и холестазе

Индекси метаболизма билирубина значајно допуњују клиничку процену жутице и одређују степен оштећења паренхима јетре. Резултати одвојеног квантитативног одређивања слободних и везаних фракција билирубина у крви су информативнији. Индекс билирубина карактерише однос везане фракције према њеном укупном садржају код вирусног хепатитиса и достиже 50-60%, док под физиолошким условима везана фракција изостаје или њен садржај не прелази 20-25%. Разјашњење природе жутице (превласт цитолизе или холестазе) је важно за поткрепљивање плана лечења пацијента и избор најрационалнијих терапијских средстава. Холестаза је функционални концепт који карактерише кршење одлива жучи. Сходно томе, у јетри и крви се акумулирају не само жучни пигменти (билирубински глукурониди), као код жутице цитолитичке природе, већ и друге компоненте жучи (жучне киселине, холестерол, екскреторни ензими, тј. алкална фосфатаза, леуцин аминопептидаза (ЛАП), γ-глутамил транспептидаза (СГТ), а у случају продужене холестазе и бакар). Појава жутице сама по себи не указује на развој холестазе. Знаци оштећеног одлива жучи су много ређи код аниктеричних облика инсуфицијенције јетре. Критеријум за холестазу у овом случају су ултразвучни подаци јетре, откривање проширених жучних канала.

Тестови функције јетре

У случају опсежног оштећења паренхима јетре, или фулминантне ПН, синтеза готово свих протеина плазме је смањена. Смањење нивоа албумина, холинестеразе (ХЕ) и фактора коагулације у плазми прати хроничне болести јетре.

Проучавање мезенхималне активности

Студија се спроводи одређивањем нивоа γ-глобулина, имуноглобулина и проколаген-III пептида. Хроничне болести јетре праћене су повећаним нивоом γ-глобулина, IgA, IgG и IgM. Поред тога, имуноглобулинемија указује на изражене аутоимуне процесе.

Процена имуног одговора

Ова метода се користи за диференцијалну дијагнозу и процену тока болести јетре.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Инструментално истраживање

Да би се потврдили резултати различитих клиничких и биохемијских студија, користе се инструменталне студије као што су ЦТ, сцинтиграфија јетре, ултразвук и лапароскопија.

Лечење отказивања јетре током хемотерапије рака

Програм лечења треба да буде свеобухватан и да обухвати две главне области (етиотропну и патогенетску терапију). Етиотропна терапија је усмерена на корекцију антитуморске терапије, спроводи се према препорукама СЗО, која разликује пет степена интензитета нежељених ефеката антитуморских лекова и манифестација хепатотоксичности од 0 - нема манифестација до 4 - хепатична кома. Узимајући ово у обзир, развијено је прилагођавање доза цитостатика у зависности од функције јетре. Уколико лабораторијски параметри наставе да одступају од нормалног нивоа, препоручује се прекид антитуморске терапије.

Смањење дозе антрациклина за 50%, осталих цитостатика за 25% са повећањем нивоа укупног билирубина за 1,26-2,5 пута, трансаминаза за 2-5 пута.

Смањење дозе антрациклина за 75%, осталих цитостатика за 50% са повећањем нивоа укупног билирубина за 2,6-5 пута, трансаминаза за 5,1-10 пута.

Програм патогенетске терапије разликује основну и неспецифичну терапију.

Основна терапија је скуп мера које нису повезане са употребом лекова и усмерене су на обезбеђивање заштитног режима и адекватне терапијске исхране.

Неспецифична терапија лековима обухвата нормализацију аминокиселинских и електролитских хомеостаза, постизање позитивног азотног биланса, превенцију и лечење ПЕ, као и детоксикацију и метаболичку терапију.

Лечење лековима

Терапија лековима подразумева употребу лекова са циљаним дејством на оштећење јетре, лекова који смањују апсорпцију амонијака формираног у дебелом цреву и лекова који побољшавају стварање амонијака у јетри.

Лекови који смањују стварање и апсорпцију амонијака и других токсина насталих у дебелом цреву.

Лактулоза 10-30 мл 3 пута дневно, лактитол 0,3-0,5 г/кг дневно. Доза се бира индивидуално, оптимално је ако се мека столица постигне 2-3 пута дневно када се прописује.

Антибиотици (рифаксимин, ципрофлоксацин, метронидазол). Ефикасност антибиотика је слична ефикасности лактулозе. Поред тога, антибиотици брже ублажавају симптоме ПЕ и боље се подносе од лактулозе. Значајан недостатак лечења антибиотицима је ограничено трајање њихове употребе (5-7 дана).

Арсенал лекова са циљаним дејством за оштећење јетре је мали. То укључује адеметионин, урсодеоксихолну киселину (УДЦА), есенцијалне фосфолипиде, флумецинол и метадоксин.

Адеметионин је доступан у бочицама са лиофилизатом за ињекције и таблетама у ентеричном премазу. Лек се иницијално прописује парентерално у дози од 5-10 мл (400-800 мг) интравенозно или интрамускуларно током 10-14 дана, затим 400-800 мг (1-2 таблете) 2 пута дневно. Трајање лечења је 30 дана. По потреби, могуће је продужити или поновити курс. Пацијентима са ризиком потребан је константан унос адеметионина током целе хемотерапије. Не постоје контраиндикације за употребу адеметионина.

Индикације за употребу:

• појава жутице и хиперферментемије (повећање трансаминаза 5 пута или више) са токсичним или вирусним хепатитисом, са холестазом,
• пацијенти који су првобитно инфицирани вирусима хепатитиса Б и Ц,
• превенција хепатотоксичности код пацијената са историјом оштећења јетре од претходних курсева полихемотерапије,
• смањење већ развијених манифестација хепатопатије,
• планирана полихемотерапија високим дозама,
• трансплантација коштане сржи.

УДЦА је терцијарна жучна киселина која се формира у хепатоцитима и цревима, хидрофилна је и нетоксична. Приликом прописивања лекова узимају се у обзир следећи механизми: холеретско, имуномодулаторно, холеретско, антифибротско дејство, као и цитопротективно дејство, које је усмерено на хепатоците и жучне канале. Прописује се у дози од 10-15 мг/кг дневно док се холестаза не реши. Холеретички агенси помажу у одржавању секреције жучи и спречавају згушњавање жучи. Препоручује се употреба лекова тек након потпуног престанка ахолије, у супротном стимулација секреције жучи може изазвати билијарну хипертензију и допринети прогресији холестазе.

Холеретички лекови који садрже жуч жуч (користи се после оброка), цветови смиља, кукурузна свила, холеретички инфузије, флакумин, танацехол, екстракт плода шипка, витамини растворљиви у мастима ретинол + витамин Е, витамин Е, ретинол.

Фосфолипиди, или фосфоглицериди, припадају класи високо специјализованих липида, то су естри глицерофосфорне киселине. Њихова главна функција је формирање двоструког липидног слоја у ћелијским мембранама. Препоручени режим узимања фосфолипида + мултивитамина је 2 капсуле 2-4 пута дневно током најмање 2-3 месеца, фосфолипиди - 2-4 ампуле од 5 мл током 4-6 недеља (1 ампула садржи 250 мг есенцијалних фосфолипида), капсуле се прописују 3 пута дневно, 4-6 недеља (пре оброка). Приликом прописивања лекова ове групе могуће је постићи клинички значајне ефекте:

• смањење нивоа индикаторских ензима јетре у крвној плазми,
• смањење липидне пероксидације,
• смањење озбиљности оштећења мембране,
• убрзање регенерације хепатоцита,
• побољшање метаболичких процеса који се одвијају у јетри.

Флумецинол је класификован као индуктор фенобарбиталног типа. Када се примењује, примећује се значајно повећање укупног садржаја кључног ензима монооксигеназног система цитохрома П450, а повећава се и активност микрозомалног ензима јетре глутатион-Б трансферазе. Флумецинол је индикован код пацијената који су почетно инфицирани вирусима хепатитиса Б и Ц, као и код пацијената са историјом значајних реакција јетре на претходну терапију. Препоручени режим узимања флумецинола је 10 мг/кг телесне тежине (али не више од 800 мг) једном недељно. Да би се смањиле већ развијене манифестације хепатопатије - 1-2 дозе лека, да би се спречиле манифестације хепатотоксичности, неопходна је константна примена лека током целе хемотерапије.

Метадоксин је јонски пар пиридоксина и пиролидон карбоксилне киселине. Лек се иницијално прописује орално у дози од 5-10 мл (300-600 мг) интравенозно или интрамускуларно током 10-14 дана, а затим у дози од 500-1000 мг (1-2 таблете) 2 пута дневно. За интравенозну примену, потребна доза лека се разблажи у 500 мл изотоничног раствора натријум хлорида или 5% раствора глукозе и примењује се кап по кап током 1,5 сата. Трајање лечења је 30 дана. По потреби, курс се може продужити или поновити. Употреба метадоксина побољшава субјективно стање пацијената и смањује знаке депресије. Употреба метадоксина је индикована:

• пацијенти са историјом алкохолне болести јетре,
• пацијенти са историјом токсичних реакција јетре током претходних курсева полихемотерапије,
• током планиране полихемотерапије високим дозама,
• током трансплантације коштане сржи.

Лек који побољшава стварање амонијака у јетри - орнитин аспартат утиче на одређене везе у поремећеном метаболизму јетре и патогенези ПЕ. Гранулат се раствара у 200 мл течности и узима после оброка, концентрат за инфузију се раствара у 500 мл инфузионог раствора. Пацијентима са хроничном инсуфицијенцијом јетре у периоду ремисије препоручује се узимање курсних доза орнитина од 9-18 г дневно.

Шема примене орнитина

Гранулат	Концентрат за инфузије
Хронични хепатитис различитог порекла (укључујући вирусни, алкохолно токсични), масна дегенерација	Хронични хепатитис различитог порекла (укључујући вирусни, алкохолно токсични), масна дегенерација
За тешке симптоме, 3 пута по 2 кесице гранула дневно	За тешке неуролошке симптоме (високе дозе) до 4 ампуле дневно
За умерене симптоме, 2-3 пута, 1 кесица гранула дневно	Цироза јетре са умереним симптомима 1-4 ампуле дневно
Цироза јетре са тешким симптомима плућне емболије 3 пута 1-2 кесице гранула дневно у зависности од тежине болести	Цироза јетре са тешким симптомима плућне емболије са поремећајима свести (прекома) или коматозним стањем до 8 ампула дневно