Недостатак протеина С

Недостатак протеина С је редак поремећај који карактерише смањена активност протеина С, плазма серинске протеазе са сложеним улогама у коагулацији, упали и апоптози.[ 1 ] Протеин С је антикоагулантни протеин откривен у Сијетлу, Вашингтон, 1979. године и назван по граду. Протеин С олакшава дејство активираног протеина Ц (АПЦ) на активирани фактор 5 (Ф5а) и активирани фактор 8 (Ф8а). Недостатак протеина С карактеристично показује немогућност контроле згрушавања крви, што доводи до прекомерног стварања крвних угрушака (тромбофилија) и венске тромбоемболије (ВТЕ).[ 2 ] Недостатак протеина С може бити наследан или стечен. Стечени недостатак је обично последица болести јетре, нефротског синдрома или недостатка витамина К. Наследни недостатак протеина С је аутозомно доминантна особина. Тромбоза се примећује и код хетерозиготног и код хомозиготног генетског недостатка протеина С.

Епидемиологија

Конгенитални недостатак протеина С је аутозомно доминантан са варијабилном пенетранцијом. Годишња инциденца венске тромбозе је 1,90%, са просечном старошћу појављивања од 29 година. Недостатак протеина С може се јавити у хомозиготном стању, а ове особе развијају пурпуру фулминанс. Пурпура фулминанс се јавља у неонаталном периоду и карактерише се тромбозом малих крвних судова са кожном и поткожном некрозом. Учесталост благог конгениталног недостатка протеина С процењује се на 1 на 500 особа. Тешки недостатак протеина С је редак, а његова преваленција у општој популацији остаје непозната због тешкоће у дијагностиковању овог стања.

Недостатак протеина С је редак код здравих особа без историје венске тромбоемболије. У студији здравих даваоца крви, утврђено је да је преваленција фамилијарног облика недостатка протеина С између 0,03 и 0,13%. [ 3 ] Када је испитана одабрана група пацијената са историјом рекурентне тромбозе или породичном историјом значајном за тромбозу, инциденца недостатка протеина С повећала се на 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Студије које извештавају о клиничком значају повезаности између нивоа протеина С и ризика од венске тромбоемболије указују на смањење прага нивоа протеина С потребног за дијагнозу. Ово би, заузврат, променило преваленцију болести. [ 6 ] Подаци из америчких и европских студија нису открили разлике у преваленцији недостатка протеина С. Међутим, преваленција недостатка протеина С је већа у јапанској популацији: износи 12,7% код пацијената са ВТЕ и око 0,48-0,63% у општој популацији. [ 7 ]

Недостатак протеина С је редак код здраве популације. У студији са 3.788 особа, преваленција фамилијарног недостатка протеина С била је 0,03 до 0,13%. Код пацијената са породичном историјом тромбозе или рекурентном тромбозом, инциденца недостатка протеина С се повећава на 3 до 5%.

Узроци недостатак С протеина

Недостатак протеина С може бити урођен или стечен. Мутације у гену PROS1 узрокују урођени недостатак протеина С. [ 8 ] Већина PROS мутација су тачкасте мутације, као што су трансверзне мутације, које производе превремени стоп кодон и тако резултирају скраћеним молекулом протеина С. [ 9 ], [ 10 ] Описано је више од 200 PROS мутација, које могу довести до три различита облика недостатка протеина С:

• Тип 1: Квантитативни дефект који карактеришу ниски нивои укупног протеина С (ТПС) и слободног протеина С (СПС), са смањеним нивоима активности протеина С.
• Тип 2 (такође познат као тип 2б): смањена активност С протеина са нормалним нивоима ТПС и ФПС антигена.
• Тип 3 (такође познат као тип 2а): квантитативни дефект који карактеришу нормални нивои ТПС-а, али смањени нивои ФПС-а и активност протеина С.

Недостатак протеина С је аутозомно доминантни поремећај. Мутације у једној копији код хетерозиготних јединки узрокују благи недостатак протеина С, док особе са хомозиготним мутацијама имају тежак недостатак протеина С.

Узроци стечених флуктуација нивоа протеина С могу бити:

• Терапија антагонистима витамина К.
• Хроничне инфекције.
• Тешка болест јетре.
• Системски еритематозни лупус.
• Миелопролиферативне болести.
• Нефритични синдром.
• Дисеминована интраваскуларна коагулација (ДИК). [ 11 ]
• Ризик од венске тромбоемболије (ВТЕ) је такође повећан код пацијената који узимају оралне контрацептиве и код трудница.[ 12 ],[ 13 ]

Патогенеза

Протеин С је неензимски кофактор протеина Ц у инактивацији фактора Va и VIIIa и има сопствену антикоагулантну активност независну од протеина Ц.

Протеин S, као и протеин C, зависи од витамина K и синтетише се у јетри. У крвотоку постоји у два облика: слободни протеин S и протеин S везан за компоненту комплемента C4. Нормално, 60–70% протеина S је везано за компоненту комплемента C4, регулатор класичног пута комплемента. Ниво везивања протеина S за компоненту комплемента C4 одређује садржај слободног протеина S. Само слободни облик протеина S служи као кофактор за активирани протеин C (APC).

Нормално, ниво протеина С у плазми је 80–120%. Током трудноће, ниво и слободног и везаног протеина С је смањен и износи 60–80% и нижи у постоперативном периоду.

Недостатак протеина С се наслеђује аутозомно доминантно. Носиоци генске мутације су често хетерозиготни, хомозиготни носиоци су ретки. Утврђено је да се ген за протеин С налази на хромозому 3. Тренутно је познато до 70 мутација гена за протеин С. Наследни недостатак протеина С може бити 2 типа:

• Тип I - смањење нивоа слободног протеина S повезаног са C4 компонентом комплемента, у границама нормале;
• Тип II - смањени нивои слободног и везаног протеина С. Према истраживачима, учесталост губитка трудноће је 16,5%. Мртворођенчад су чешћа од раних губитака трудноће.

Хетерозиготни недостатак плазма протеина С предиспонира венску тромбоемболију и сличан је недостатку протеина Ц у генетици, преваленцији, лабораторијском тестирању, лечењу и превенцији. Хомозиготни недостатак протеина С може изазвати неонаталну пурпуру фулминанс, која се клинички не разликује од хомозиготног недостатка протеина Ц. Стечени недостатак протеина С (и протеина Ц) јавља се код дисеминоване интраваскуларне коагулације, терапије варфарином и примене Л-аспарагиназе. Дијагноза се поставља детекцијом укупног и слободног антигена протеина С. (Слободни протеин С је облик који није повезан са протеином C4b.)

Симптоми недостатак С протеина

Симптоми код пацијената са хетерозиготним недостатком протеина С и благо смањеном активношћу протеина С могу варирати у тежини. Скоро половина свих особа са недостатком протеина С развија симптоме пре 55. године.[ 14 ] Венски тромботични догађаји (ВТЕ), укључујући паренхимске тромбе, дубоку венску тромбозу (ДВТ), плућну емболију (ПЕ) и предиспозицију за ДИК, су уобичајене клиничке манифестације, при чему неки пацијенти такође доживљавају церебралну, спланхничну или аксиларну венску тромбозу. Код неких жена, губитак фетуса може бити једина манифестација недостатка протеина С. Око половине ових рекурентних епизода ВТЕ јавља се у одсуству општих фактора ризика за тромбозу. Варијабилност у ризику од тромботичних догађаја код носилаца мутација протеина С може бити последица различитих функционалних последица мутација PROS1, непотпуне пенетрације гена, изложености тромботичним факторима ризика и утицаја животне средине или других генетских утицаја.[ 15 ] Породична историја тромбозе указује на наследну тромбофилију. Тромбоза пре 55. године или рекурентна тромбоза указује на наследно тромбофилно стање као што је недостатак протеина С.

Тешки недостатак протеина С, који је резултат конгениталних хомозиготних мутација, манифестује се код новорођенчади убрзо након рођења и има карактеристичан образац пурпуре фулминанс. Погођене особе ретко преживљавају детињство без ране дијагнозе и лечења.

Дијагностика недостатак С протеина

Дијагностичко тестирање недостатка протеина С се врши коришћењем функционалних тестова, укључујући тестове коагулације и ензимски имуносорбентни тест (ELISA), како би се одредили нивои активности протеина С.[ 16 ]

S-антиген протеин

Протеински С антиген може се детектовати као укупни антиген или као слободни протеински С антиген. Слободни облик протеина С је функционално активан. И слободни и укупни протеин С могу се мерити ELISA тестом.

Функционални протеин С

Функционални тестови за протеин С су индиректни и ослањају се на продужење коагулације крви због формирања активираног протеина Ц (АПЦ) и његове функције у тесту.

Многа стања смањују ниво протеина С у крви, како у антигенским, тако и у функционалним тестовима. То укључује:

• Недостатак витамина К.
• Болест јетре.
• Антагонизам са варфарином смањује ниво протеина С.
• Акутна тромбоза.
• Трудноћа.

Нивои протеина С у плазми варирају у зависности од старости, пола и генетских или стечених фактора као што су хормонски статус или метаболизам липида.[ 17 ] Нивои укупног и слободног протеина С су нижи код жена него код мушкараца, иако се нивои укупног протеина С повећавају са годинама, а то је израженије код жена због хормонских абнормалности. Нивои слободног протеина С нису под утицајем старости. Најважније је да се лажно низак функционални протеин С може приметити код пацијената са фактором V Лајден, поремећајем који нарушава функцију протеина C. Доступно је неколико нових комерцијалних тестова за прецизно откривање недостатка протеина С у фактору V Лајден након разблаживања тест плазме.[ 18 ],[ 19 ]

Недостатак протеина С класификује Међународно друштво за тромбозу и хемостазу (ISTH) у три фенотипа на основу слободног и укупног антигена протеина С и функционалне активности протеина С, као што је објашњено у одељку о етиологији.

Недостатак типа 2 је редак. Типови 1 и 3 су најчешћи.

Тестови укупног протеина С дају одличне резултате, али не могу да открију недостатак протеина С типа 2 и 3. Тестови слободног протеина С могу бити корисна алтернатива, иако им недостаје репродуктивност. Мерење активности кофактора APC може се користити као индиректни индикатор недостатка протеина С, иако ови тестови имају високу стопу лажно позитивних резултата.

Мутациона анализа гена PROS1 може бити важна у дијагнози недостатка протеина С, а ISTH одржава регистар документованих мутација.

Анализа хемостазе (према ISTH): Дијагноза PROS1 мутација се врши помоћу секвенцирања ДНК или амплификације полимеразном ланчаном реакцијом (PCR) и анализе након чега следи гел електрофореза.

Третман недостатак С протеина

Пацијенти са недостатком протеина Ц и С су рефракторни на натријум хепарин и антитромбоцитна средства. Међутим, код акутних тромботичних компликација, оправдана је употреба натријум хепарина, а затим и нискомолекуларних хепарина. Свеже замрзнута плазма у комбинацији са натријум хепарином користи се као извор протеина Ц и С. Варфарин се користи дуго времена ван трудноће код тромбофилије.

Недостатак протеина С се лечи код акутне венске тромбоемболије. Код асимптоматских носилаца без тромботских догађаја, може се користити профилакса. Лечење акутне тромбозе је исто као и код свих акутних епизода венске тромбоемболије, у зависности од тежине болести и хемодинамске стабилности. Лечење ВТЕ се састоји од антикоагулансне терапије као што је хепарин (хепарин мале молекулске тежине или нефракционисани), антагонист витамина К или директни орални антикоагулант (DOAC). Почетни третман хепарином може укључивати интравенски нефракционисани хепарин или поткожни хепарин мале молекулске тежине (LMWH). Хепарин треба давати најмање пет дана, након чега следи антагонист витамина К или директни орални антикоагулант (DOAC). [ 20 ]

Пацијенти са конгениталним недостатком протеина С обично примају антикоагулантну терапију дуже време док се коагулациона активност не стабилизује најмање два узастопна дана. Профилактичка антикоагулација варфарином се наставља 3–6 месеци након тромботског догађаја и требало би да буде продужена код пацијената са истовременим поремећајима крварења.[ 21 ] Доживотна терапија се препоручује ако је прва тромботска епизода опасна по живот или се јавља на вишеструким или неуобичајеним местима (нпр. церебралне вене, мезентеричне вене). Доживотна антикоагулација се не препоручује ако је тромботски догађај изазван великим догађајем (траумом, операцијом) и тромбоза није опасна по живот или захвата вишеструка или неуобичајена места.

Профилактички третман треба дати и пацијентима са недостатком протеина С који су изложени факторима ризика за тромботичке догађаје, као што су путовање авионом, операција, трудноћа или продужени периоди имобилизације. Током трудноће, пацијенте у првом тромесечју или након 36 недеља треба лечити хепарином мале молекулске тежине уместо варфарином како би се смањио ризик од крварења код фетуса и мајке.[ 22 ]