Мукополисахаридоза типа II: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Мукополисахаридоза типа II (синоними: недостатак лизозомалне идуронат-2-сулфатазе (aL-идуроносулфат сулфатазе), Хантеров синдром).

Мукополисахаридоза типа II је X-везани рецесивни поремећај који настаје услед смањене активности лизозомалне идуронат-2-сулфатазе, која је укључена у метаболизам гликозаминогликана. MPS II карактеришу прогресивни психонеуролошки поремећаји, хепатоспленомегалија, кардиопулмонални поремећаји и деформитети костију. До данас су описана два случаја болести код девојчица, повезана са инактивацијом другог, нормалног, X хромозома.

МКБ-10 код

• Е76 Поремећаји метаболизма гликозаминогликана.
• Е76.1 Мукополисахаридоза, тип ИИ.

Епидемиологија

Мукополисахаридоза II је панетничка болест са просечном светском инциденцом до 1 на 75.000 живорођених мушкараца. Учесталост у популацији се креће од 1 на 165.000 (Аустралија) до 1 на 34.000 (Израел) живорођених мушкараца.

Узроци и патогенеза мукополисахаридозе II типа

Развој мукополисахаридозе II узрокован је мутацијама у структурном гену лизозомалне идуронат-2-сулфатазе - IDS, који се налази на дугом краку X хромозома у локусу Xq28. Тренутно је описано више од 300 различитих мутација у гену IDS. 53,4% мутација су тачкасте (мисенс и бесмислене) мутације, 26,1% су мале делеције и инсерције, 11,2% су велике делеције и преуређења гена IDS, 9,3% су мутације места сплајсинга. Већина пронађених мутација је јединствена. Код пацијената у Русији, анализа ДНК гена IDS показала је да велике делеције и преуређења гена IDS чине само 5,4% од броја пронађених мутација.

У литератури су описане релативно честе мутације у гену IDS, формиране у региону CpG динуклеотида (тзв. „вруће тачке“ мутагенезе). Учесталост таквих мутација је 15,2%. Према укупности података из различитих лабораторија широм света, око 5% случајева Хантерове болести узроковано је мутацијама које су настале de novo. Мутације у гену лизозомалне идуронат-2-сулфатазе доводе до поремећаја структуре и/или функције ензима и акумулације гликозаминогликана - дерматан сулфата и хепаран сулфата - у лизозомима. Патогенеза Хантеровог синдрома је слична патогенези Хурлеровог синдрома.

Симптоми мукополисахаридозе II типа

Клинички фенотип је изузетно хетероген и прилично произвољно је подељен на тешке и благе облике, заправо представљајући континуум клиничких фенотипова који се разликују по тежини. Пацијенти са тешким обликом мукополисахаридозе II имају клиничке симптоме сличне Хурлеровом синдрому, али се код Хантеровог синдрома не примећује замућење рожњаче и болест спорије напредује. Тешки облик Хантеровог синдрома се обично манифестује између 1. и 3. године живота. Код таквих пацијената, до друге године живота, црте лица се мењају према типу гаргојла, јавља се заостајање у расту, знаци вишеструке коштане дизостозе и смањена интелигенција. Често се налазе „монголоидне мрље“ у лумбосакралној регији, хирзутизам, грубост и задебљање коже. Неки пацијенти имају локалне промене на кожи у облику формација које подсећају на морски каменчић боје слоноваче, обично смештене у интерскапуларној регији, грудној кости, врату и симетрично дуж задње аксиларне линије. Такве промене на кожи су специфичне за ову врсту мукополисахаридозе. Већина пацијената има гастроинтестиналне поремећаје у облику хроничне дијареје. Међу неуролошким поремећајима, често се примећују симптоми прогресивног комуникирајућег хидроцефалуса, спастичне параплегије услед компресије кичмене мождине и прогресивног губитка слуха. Као и код Хурлеровог синдрома, примећују се хепатоспленомегалија, укоченост великих и малих зглобова и кардиопулмонални поремећаји. Смрт се обично јавља у другој деценији живота од прогресивних неуролошких поремећаја.

Благи облик је веома сличан Шајевом синдрому (МПС ИС); карактерише га нормална интелигенција са споро прогресивном соматском патологијом и споро прогресивном мултиплом коштаном дизостозом. Болест се манифестује у узрасту од 3-8 година или у случају бенигних облика у 10-15 година. Главни клинички симптоми овог облика болести су опструктивни синдром горњих дисајних путева, стечене срчане мане, губитак слуха и укоченост зглобова. Очекивани животни век варира у великој мери и зависи од тежине соматске патологије: може бити нормалан (описан је пацијент стар 87 година), али може бити значајно смањен (друга-трећа деценија живота). Најчешћи узрок смрти је срчана инсуфицијенција или опструкција дисајних путева.

Дијагноза мукополисахаридозе II

Лабораторијска истраживања

Да би се потврдила Хантерова болест, одређује се ниво излучивања гликозаминогликана у урину и активност лизозомалне идуронат-2-сулфатазе. У случају мукополисахаридозе II, повећава се укупно излучивање гликозаминогликана у урину и долази до хиперекскреције дерматан сулфата и хепаран сулфата. Активност идуронат-2-сулфатазе се мери у леукоцитима или култури кожних фибробласта коришћењем вештачког флуорогеног супстрата. С обзиром на преваленцију јединствених мутација у гену IDS, анализа ДНК је веома дуга и сложена дијагностичка процедура. Одређивање молекуларних дефеката који доводе до Хантерове болести је од већег истраживачког интереса, доприносећи разумевању фенотип-генотипских корелација код болести и, могуће, стварању одређених критеријума селекције за накнадно ефикасно лечење. Ако је потребно за лечење, одређивање носиоца или ако се планира пренатална дијагностика у погођеним породицама, може се извршити индивидуална претрага породичних мутација.

У случају мукополисахаридозе II, могу се користити и индиректне ДНК дијагностичке методе, засноване на проучавању локуса X-хромозома који се налазе близу IDS гена.

Пренатална дијагноза је могућа мерењем активности идуронат-2-сулфатазе у биопсији хорионских ресица у 9-11 недељи трудноће и/или одређивањем ГАГ спектра у амнионској течности у 20-22 недељи трудноће. За породице са познатим генотипом или информативном дистрибуцијом полиморфних маркера X хромозома, ДНК дијагностика се може извршити у раној трудноћи.

Функционалне студије

МРИ мозга код пацијената са мукополисахаридозом II открива повећан интензитет сигнала у пројекцији беле масе, вентрикуломегалију и ширење периваскуларних и субарахноидних простора.

Диференцијална дијагностика

Диференцијална дијагностика се спроводи како у оквиру групе мукополисахаридоза, тако и са другим болестима складиштења лизозома: муколипидозе, галактосијалидозе, сијалидозе, манозидозе, фукозидозе, GM1 ганглиозидозе.

Лечење мукополисахаридозе II типа

Спроводи се симптоматска терапија. Лек идурсулфаза (елапраза) је регистрован у европским земљама и САД за лечење мукополисахаридозе, тип II (Хантерова болест). Лек је индикован за корекцију благих и умерених облика болести и екстранеуралних компликација код тешких облика. Лек се примењује недељно, интравенозно, кап по кап, у дози од 2 мг/кг.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]