Митохондријалне болести услед поремећаја оксидативне фосфорилације

Митохондријалне болести изазване дефектима у транспорту електрона и оксидативној фосфорилацији

Популациона учесталост ове групе болести је 1:10.000 живорођених, а болести изазване дефектом у митохондријалној ДНК су приближно 1:8000.

Узроци. Митохондријалне болести изазване дефектима у транспорту електрона и оксидативној фосфорилацији карактерише генетска хетерогеност, која је последица дуалности генетске контроле (нуклеарна и митохондријална ДНК) процеса транспорта електрона. Велика већина стања узрокованих нуклеарним мутацијама у родослову наслеђује се аутозомно рецесивно, са изузетком Менкесове трихополидистрофије.

Болести које су узроковане мутацијама митохондријалне ДНК наслеђују се по мајчиној линији (цитоплазматско наслеђивање). Њене делеције се, по правилу, спорадично налазе у родослову. Поремећаји интергеномске интеракције - нуклеарно кодиране вишеструке митохондријалне мутације и деплеције (смањење броја копија ДНК) - могу имати аутозомно доминантан или аутозомно тип наследног преноса.

У патогенези ове групе болести, главна улога припада генетски одређеном недостатку ензимских комплекса респираторног ланца, оксидативној фосфорилацији, као и дефекту структурних митохондријалних протеина и поремећајима трансмембранског транспорта специфичних протеина. Као резултат тога, поремећено је функционисање целог система ткивног дисања, пате оксидационо-редукциони процеси у ћелијама, а недовољно оксидовани производи се акумулирају у митохондријама и цитоплазми и развија се лактацидоза.

Симптоми. Карактеристична одлика болести повезаних са дефектом у респираторном ланцу и оксидативном фосфорилацијом је њихов прогресивни ток и широк старосни распон испољавања клиничких симптома - од неонаталног периода до одраслог доба. У неонаталном периоду или у прва 3 месеца живота развијају се конгенитална лактатна ацидоза, Пирсонов синдром, фатална и бенигна инфантилна миопатија, Менкесова трихополидистрофија, у 1-2. години живота - Лијева болест и Алперсова болест. Након 3 године живота и касније - Кирнс-Сејров синдром, MELAS, MERRF, Леберова оптичка неуропатија, прогресивна спољашња офталмоплегија, митохондријална миопатија, мионеурогастроинтестинална енцефалопатија итд.

У узнапредовалом стадијуму болести до изражаја долазе следећи симптоми: респираторни и неуродистресни синдром, успорени психомоторни развој, напади, атаксија, офталмоплегија, смањена толеранција на физичку активност, миопатски синдром. Поред тога, често се додају знаци оштећења других органа и система: кардиоваскуларних (кардиомиопатија, поремећена срчана проводљивост), ендокриних (дијабетес мелитус и инсипидус, дисфункција штитне жлезде, хипопаратиреоидизам), органа вида и слуха (атрофија оптичких нерава, пигментни ретинитис, катаракта, губитак слуха), бубрега (тубуларни поремећаји), јетре (увећање). Пацијенти често имају поремећен физички и сексуални развој.

Лабораторијски тестови откривају знаке који су карактеристични за митохондријалне болести - метаболичку ацидозу, повећан ниво млечне и пирувичне киселине у крви, кетонемију, често откривену тек након оптерећења угљеним хидратима, смањен ниво укупног карнитина, повећано излучивање органских киселина урином (млечне, дикарбоксилне киселине, 3-метилглутаконске, трикарбоксилне киселине Кребсовог циклуса итд.). Понекад се примећује повећање садржаја амонијака у крви и хипогликемија. У леукоцитима или фибробластима се утврђује смањење активности ензимских комплекса респираторног ланца.

У биопсијама мишићног ткива, светлосна микроскопија открива карактеристичан феномен РРФ и хистохемијске знаке митохондријалне инсуфицијенције (смањена активност ензима респираторног ланца). Електронска микроскопија често открива абнормалне митохондрије и промене у њиховом броју.

Апсолутни критеријум за оштећење мтДНК је детекција мутација митохондријалне ДНК (тачкасте мутације, појединачне и вишеструке делеције, дупликације итд.), које се могу детектовати коришћењем савремених метода молекуларне генетске анализе у биопсијама мишићног ткива. Међутим, одсуство митохондријалне мутације не искључује у потпуности дијагнозу митохондријалне болести, јер то може бити последица присуства ретких мутација код пацијената, мозаичног оштећења ћелија и ткива и могућности оштећења нуклеарне ДНК.

Диференцијална дијагностика се спроводи са неуромускуларним болестима, мијастенијом, болестима поремећене β-оксидације масних киселина, органским ацидемијама, кардиомиопатијама, дијабетес мелитусом, мултиплом склерозом, последицама перинаталног оштећења нервног система итд.

Лечење деце која пате од митохондријалних болести узрокованих дефектима у транспорту електрона и оксидативној фосфорилацији треба да буде вишекомпонентно уз прописивање адекватне исхране и различитих лекова. Комбинована употреба лекова који различито утичу на различите фазе енергетског метаболизма има позитиван ефекат у поређењу са монотерапијом појединачним лековима.

Посебност дијетотерапије је смањење садржаја угљених хидрата у исхрани на 10 г/кг, пошто велика потрошња лако сварљивих угљених хидрата са оштећеном функцијом респираторног ланца продубљује постојећи дефект ћелијског енергетског метаболизма.

За корекцију процеса поремећеног транспорта електрона прописују се коензим Q-10 (90-200 мг/дан током најмање 6 месеци), јантарна киселина (5 мг/кг дневно, у интермитентним курсевима од 3-4 дана и укупног трајања од 3 месеца) и цитохром Ц (4 мл интрамускуларно или интравенозно дневно, 3-4 курса од 10 ињекција годишње).

Коректори електронског транспорта се комбинују са кофакторском терапијом која побољшава ензимске реакције ћелијског енергетског метаболизма (никотинамид 60-100 мг/дан, витамини Б1, _Б2, _Б6 10-20 мг/дан, биотин 1-5 мг/дан), тиоктинска киселина 50-100 мг/дан, препарати левокарнитина 25-30 мг/кг дневно). За сузбијање ацидозе користи се димефосфон (30 мг/кг или 1 мл 15% раствора на 5 кг телесне тежине 3 пута дневно током 1 месеца). Прописују се антиоксиданси: витамин Е (100-200 мг/дан), аскорбинска киселина (500 мг/дан).

Дакле, до сада је акумулирано велико искуство у проучавању митохондријалне патологије и метода исправљања идентификованих митохондријалних дисфункција, формиран је нови правац - митохондријална медицина, а информације представљене у овом одељку одражавају само мали део знања о огромној области људске патологије. Остаје много неодговорених питања која компликују развој ефикасних метода за дијагностиковање и лечење ових болести, што је посебно важно за педијатријску праксу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]