Метода припреме ендометријума за имплантацију код жена са ендокриним обликом неплодности

Једна од главних функција ендометријума јесте да обезбеди имплантацију и нидацију ембриона. Важну улогу у овом процесу игра зрелост ендометријума, његова синхронизација са хормонском позадином током менструалног циклуса. Главни дијагностички критеријум за процену стања ендометријума за имплантацију је његова дебљина, чији су оптимални параметри за почетак трудноће 9-12 мм. Поремећаји у сазревању ендометријума углавном су повезани са дисхормоналним стањима, променама у снабдевању крвљу у материци и њеном хипоплазијом, траумом ендометријума као резултатом прекомерно активне киретаже итд. Апоптоза, која је одговорна за одржавање хомеостазе у ткивима тела, игра важну улогу у процесу раста и диференцијације ендометријума.

Рехабилитација ендометријума се схвата као терапија усмерена на обнављање његових функција. Да би се појачала пролиферација у свим ендометријалним структурама, тренутно се користи циклична хормонска терапија природним естрогенима у комбинацији са гестагенима у повећаним дозама. Литература садржи податке о високој ефикасности коришћења егзогеног азотног оксида (NO) у комплексном лечењу ендокрине неплодности. Терапеутски ефекат NO у лечењу хормонских поремећаја заснива се на чињеници да хипофиза добија широко разгранату NO-ергичку инервацију из хипоталамуса и модулира лучење главних хормона хипофизе који утичу на јајнике и обезбеђују раст и развој фоликула и ендометријума.

Узимајући у обзир важну улогу NO у регулацији хормонске синтезе, корекцији поремећаја релаксације ендотела, као и позитиван ефекат NO на стање централне хемодинамике, може се користити за побољшање сазревања и трофике ендометријума.

Студија је обухватила 75 жена репродуктивног доба подељених у 2 групе. Контролна група (Група 1) обухватила је 15 здравих, потенцијално плодних жена. Главна група (Група 2) обухватила је 60 жена са ендокриним неплодношћу у трајању од 2 до 5 година. Узрок неплодности код испитаних пацијенткиња био је поремећено сазревање ендометријума на позадини ановулаторног менструалног циклуса (МЦ) и дефицита лутеалне фазе, што је потврђено ултразвучним прегледима, динамиком промена концентрација серумских хормона у различитим фазама менструалног циклуса и функционалним дијагностичким тестовима (ФДТ). Дијагноза је постављена након искључивања имунолошких и мушких фактора неплодности (детаљан спермограм мужа), одсуства анатомских промена у материци и јајоводима, и тубално-перитонеалног фактора неплодности (према хистеросалпингографији). Клинички симптоми „неадекватног“ ендометријума укључивали су различите поремећаје менструалног циклуса (аменореја, хипоменореја, менометрорагија), побачај, неуспешне покушаје вантелесне оплодње, одсуство трудноће након лапароскопије за синдром полицистичних јајника (СПКЈ), леиомиом материце итд.

Преглед жена је спроведен по плану у трајању од 3-5 месеци у складу са јединственим протоколом одобреним наредбом Министарства здравља Украјине од 28.12.2002. године бр. 503 „О унапређењу акушерске и гинеколошке неге у Украјини“.

Стање ендометријума у различитим фазама менструалног циклуса код пацијенткиња са ендокрином неплодношћу одређено је трансабдоминалном ехографијом помоћу апарата Medison 128 BW стандардном техником. Према коришћеном начину терапије, пацијенткиње групе 2 су подељене у три подгрупе: подгрупа 2-а - 20 жена са ендокрином неплодношћу, код којих је корекција сазревања ендометријума (ЕМС) извршена употребом дуфастона (дидрогестерон); подгрупа 2-6 - 20 жена са ендокрином неплодношћу, код којих је ЕМС извршена употребом NO; подгрупа 2-б - 20 жена са ендокрином неплодношћу, код којих је ЕМС извршена употребом комбинације дуфастона и NO.

Лек дуфастон је јединствени гестаген, чија је молекуларна структура готово идентична природном прогестерону. Дуфастон је прописан од 12. до 25. дана менструалног циклуса у дневној дози од 60 мг.

Излагање NO је спроведено помоћу уређаја Плазон (сертификат о регистрацији у Украјини бр. 5392/2006 од 04.08.2006.), који генерише егзогени гасовити NO из атмосферског ваздуха. Вагинална иригација гасовитим NO је вршена 5., 7., 9. и 11. дана менструалног циклуса помоћу посебног вагиналног врха повезаног са уређајем, који је уметнут у вагину нормално на површину задњег форникса у трајању од 10 минута.
Хормонски нивои су одређени радиоимунолошким тестом коришћењем тест комплета реагенса (Мађарска). Ниво фоликулостимулирајућег хормона (FSH), лутеинизујућег хормона (LH), естрадиола је одређен 8.-10. дана циклуса, прогестерона - 20.-21. дана.

Код здравих жена контролне групе, 14-15. дана циклуса, дебљина пролиферативног ендометријума у пречнику се повећава за 2-3 мм, уз задржавање своје трослојне структуре, достижући 9-10 мм пре овулације. Истовремено, густина функционалног слоја епитела се повећава, посебно на граници са базалним слојем, општа структура слузокоже остаје трослојна. 15-17. дана циклуса, дебљина ендометријума је достигла 10,5±0,85 мм, уз задржавање трослојне структуре. Након овулације, код здравих жена, дебљина ендометријума достиже 11-13 мм. Густина ехо-резонанса ендометријума се равномерно повећава, а до почетка средње фазе секреције, слузокожа материце је хомогено ткиво просечне густине ехо-резонанса. У средњој фази секреције (20-26. дан циклуса), пречник слузокоже материце достиже 12-15 мм. У касној фази секреције (27-30. дан циклуса), укупна ехо густина ендометријума се благо смањује. У структури постају приметне појединачне мале области смањене ехо густине. Око слузокоже се појављује ехо-негативни обод одбацивања.

Код жена 2. групе, код 49 (54,4%) примећено је успоравање раста фоликула, краткотрајна полимикрофоликуларна реакција, одложена појава доминантног фоликула (ДФ), скраћивање лутеалне фазе менструалног циклуса, што је типично за дефицит лутеалне фазе (ДЛФ). Код 34 (37,8%) није било овулације, што индиректно потврђује присуство или предиспозицију ове категорије пацијената ка синдрому полицистичних јајника.

Густина еха слузокоже се равномерно повећавала са нестанком трослојне структуре, а до почетка фазе просечне секреције, ендометријум код 39 (43,3%) пацијенткиња је био хомогено ткиво просечне густине еха - секреторни ендометријум. Након третмана са дуфастоном (подгрупа 2-а), дебљина ендометријума се значајно (p < 0,05) повећала: пре третмана у периовулаторном периоду износила је 5,5 ± 0,42 мм, након третмана - 6,4 ± 0,54 мм. У фази просечне секреције - 7,0 ± 0,5 мм и 7,2 ± 0,62 мм (респективно) уз очување 3-линеарног М-еха у 93,3% посматрања. У подгрупи 2-а, повећање дебљине ендометријума до средине фазе секреције може указивати на позитиван ефекат дуфастона на стање ендометријума.

У подгрупама 2-6 и 2-б, на позадини употребе НО, дебљина ендометријума у периовулаторном периоду била је 9,0±0,4 мм и 9,25±0,72 мм (респективно) и била је значајно већа (p < 0,05) у поређењу са групом 2 (пацијенткиње пре лечења) - 5,5±0,42 мм и подгрупом 2-а - 6,4±0,54 мм, а такође није имала значајне разлике у поређењу са контролном групом (10,5±0,85 мм).

До средине фазе секреције, дебљина ендометријума у подгрупама 2-6 и 2-ц била је 10,0+0,16 мм и 10,5±0,32 мм, респективно (Табела 1). Вредности дебљине ендометријума у овим подгрупама нису се значајно разликовале, али су биле значајно ниже (p < 0,05) у поређењу са контролном групом жена (12,0±0,23 мм). Употреба NO допринела је трансформацији 3-линеарног ендометријума М-еха у фази средње секреције у хомогени, ехо-позитивни М-ехо у 13,4±3,2% случајева у подгрупи 2-6 и у 26,7±1,7% случајева у подгрупи 2-ц.

Дакле, предложени комплексни метод лечења дуфастоном и NO у већем проценту случајева (p < 0,05) промовише секреторне трансформације ендометријума (26,7±1,7%) према ултразвучним подацима него изолована употреба NO (13,4±3,2%) и дуфастона (6,6±2,2%).

Подаци о хормонском профилу испитаних пацијенткиња приказани су у Табели 2, према којима се ниво ФСХ није значајно разликовао. Код пацијенткиња са ендокрином неплодношћу (група 2) у природном циклусу, садржај ЛХ (5,8±0,3 ИУ/мл) је био значајно (p < 0,05) нижи у поређењу са пацијенткињама 1. (контролне) групе (11,6+0,5 ИУ/мл). Стимулација раста ендометријума дуфастоном допринела је значајном (p < 0,05) повећању ЛХ код пацијенткиња подгрупе 2-а (6,9±0,3 ИУ/мл) у поређењу са групом 2 (5,8±0,3 ИУ/мл), међутим, у поређењу са пацијенткињама групе 1 (11,6+0,5 ИУ/мл), овај индикатор је био значајно (p < 0,05) нижи.

Ниво ЛХ услед употребе НО код пацијената подгрупе 2-6 (10,9±0,6 ИУ/мл) приближио се индикаторима групе 1, услед чега је постао поуздано (p < 0,05) виши у поређењу са групом 2 пре лечења (5,8±0,3 ИУ/мл) и пацијентима подгрупе 2-а (6,9±0,3 ИУ/мл). Садржај ЛХ код пацијената подгрупе 2-б (14,4±0,4 ИУ/мл) био је поуздано (p < 0,05) виши у поређењу са пацијентима група 1, 2 и подгрупа 2-а, 2-6.

Садржај естрадиола се значајно (p < 0,05) разликовао у свим испитиваним групама и подгрупама и имао је вишесмерни карактер: у 2. групи (76±5,4 нмол/л) и у подгрупи 2-6 (98,0±2,3 нмол/л) концентрација естрадиола је била нижа, у подгрупама 2-а (149±14 нмол/л) и 2-б (172,0±2,3 нмол/л) била је виша у поређењу са 1. групом (116+7,2 нмол/л).

Анализирајући промене садржаја естрадиола у зависности од примењене стимулације овулације, може се закључити да је на позадини NO (подгрупа 2-6), ниво естрадиола (98,0±2,3 нмол/л) био значајно (p < 0,05) нижи у поређењу са подгрупама 2-а и 2-б, а на позадини стимулације дуфастоном у комбинацији са NO (подгрупа 2-б) - 172,0±2,3 нмол/л, што је значајно (p < 0,05) више у поређењу са изолованом стимулацијом дуфастоном код пацијенткиња подгрупе 2-а - 149±14 нмол/л.

Код жена 2. групе са ендокриним неплодношћу пре лечења (6,7+1,1 нг/мл), као и код жена подгрупе 2-а (8,3±0,6 нг/мл) са стимулацијом раста ендометријума дуфастоном, садржај прогестерона је био значајно (p < 0,05) нижи у поређењу са 1. групом (17,3+1,2 нг/мл).

Употреба NO код жена подгрупа 2-6 (16,2±0,7 нг/мл) и 2-б (26,3±4,8 нг/мл) допринела је поузданом (p < 0,05) повећању концентрације прогестерона у поређењу са 2. групом пре лечења (6,7+1,1 нг/мл) и подгрупом 2-а (8,3±0,6 нг/мл). Код пацијенткиња подгрупе 2-6 (16,2±0,7 нг/мл) и групе 1 (7,3±1,2 нг/мл), ови индикатори се нису значајно разликовали. Предложени комплексни метод стимулације раста ендометријума допринео је у већој мери производњи прогестерона, што се манифестовало поузданим повећањем нивоа прогестерона у подгрупи 2-б у поређењу са подгрупом 2-6, где је NO коришћен сам.

Дакле, употреба NO на позадини стимулације раста ендометријума са дуфастоном (подгрупа 2-ц) допринела је корекцији хормонског статуса код пацијенткиња са ендокриним неплодношћу и манифестовала се нормализацијом нивоа FSH, поузданим (p < 0,05) повећањем садржаја LH, прогестерона, естрадиола у поређењу са индикаторима контролне групе. Предложени комплексни метод стимулације раста ендометријума са дуфастоном заједно са NO допринео је значајнијој корекцији хормонске позадине у поређењу са изолованом стимулацијом са дуфастоном и NO, што се манифестовало значајно већим (p < 0,05) повећањем нивоа LH, естрадиола и прогестерона.

Проф. И. Ју. Кузмина, др О. В. Ткачова, проф. Н. А. Шчербина, др наука И. Н. Шчербина, проф. О. П. Липко, др О. А. Кузмина. Метод припреме ендометријума за имплантацију код жена са ендокриним неплодношћу // Међународни медицински часопис бр. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]