Лечење анеуризме

Лечење руптуре анеуризме зависи од тежине стања пацијента при пријему и одређено је степеном укључености главних патогенетских механизама. Кључна тачка у комплексу мера је чињеница извођења хируршке интервенције уз искључивање анеуризме из крвотока, спречавајући поновну руптуру (ова карактеристика није у потпуности испуњена приликом увијања анеуризме - могућност поновне руптуре остаје до 2-3 недеље - период формирања колагенског „спољашњег оквира“ анеуризме на основу материјала који се користи за увијање.

Постоји неколико периода анеуризмалног субарахноидног крварења: најакутнији (прва три дана), акутни (до две недеље), субакутни (2-4 недеље) и „хладни“ (више од месец дана од тренутка развоја крварења). Сваки период има своје патогенетске карактеристике, у зависности од којих се мења тактика лечења.

• Дакле, акутни период карактерише још увек не оштро изражен ангиоспазам и умерен церебрални едем. Стога је повољан за операцију. Ово се односи само на пацијенте са I, II, III степеном тежине према ХХ. Пацијенти са IV-V степеном подлежу операцији само ако имају велики интрацеребрални хематом (више од 60 мл) и симптоме акутног оклузивног хидроцефалуса (наметање вентрикуларне дренаже). Остали пацијенти подлежу активном конзервативном лечењу до опоравка из коматозног стања и потпуне регресије артериопатије и церебралног едема.
• Акутни период карактерише све већа тежина артериопатије, исхемије и церебралног едема. Сви пацијенти се лече конзервативно. Хируршка интервенција је контраиндикована осим у случајевима поновљене руптуре са развојем виталних индикација. Међутим, морталитет након таквих операција прелази 50%. Тактика у вези са прогресивним синдромом цереброспиналне течности и хипертензије је слична претходном периоду.
• Субакутни период почиње после две недеље и карактерише га нормализација свих виталних функција мозга, регресија артериопатије и едема, обнављање циркулације цереброспиналне течности. Током ових периода, хируршко лечење може се предузети код пацијената са I, II, III степеном тежине према ХН, као и са IV и V стадијумом, код којих је враћена свест, стабилизована хемодинамика и регресиране артериопатијске појаве према транскранијалним доплеровим подацима. Међутим, ово није најповољнији тренутак за операцију, јер нормализација свих можданих функција није потпуна. Али управо током ових периода, према статистичким подацима, најчешће се јављају поновљене руптуре артеријских анеуризми. Стога је потребно тежити да се операција изврши без чекања „хладног“ периода, чиме се спречава поновна руптура. Несумњиво, месец дана након руптуре, услови за операцију су најповољнији. Али је важније спасити оне код којих се поновна руптура догоди у року од месец дана, што је око 60% свих случајева руптуре анеуризме.

[ 1 ]

Хитна помоћ и конзервативно лечење анеуризме

Пацијенте са субарахноидалним хеморагијама треба транспортовати на специјализовано или неуролошко одељење (ако не постоји специјализована болница) ради спровођења адекватних дијагностичких мера и рационалног одабира тактике лечења узимајући у обзир објективне податке из динамичке процене стања пацијента. Одложени транспорт је могућ уз стабилизацију крвног притиска, регресију главобоље и менингеалног синдрома (за пацијенте са I, I, III степеном тежине према ХН), нормализацију стања виталних функција и опоравак пацијента из коматозног стања (за пацијенте са IV-V степеном тежине према ХН).

Тактика лечења САХ биће размотрена у вези са патогенетским механизмима укљученим у болест.

Терапија констриктивно-стенотске артериопатије састоји се од следећих компоненти:

• утицај на производе екстраваскуларне лизе крви и њихове метаболите;
• одржавање адекватног регионалног церебралног протока крви у условима развијене артериопатије;
• неуропротективна интервенција код постојеће церебралне исхемије.

Свака хируршка интервенција за анеуризмалну САХ праћена је санитацијом субарахноидних простора и, ако је потребно, церебралних комора, како би се евакуисали крвни угрушци, који су извор оксихемоглобина и других биолошки активних супстанци које активирају циклооксигеназу типа I и II (COX-1, COX-2), што покреће метаболизам арахидонске киселине са формирањем простагландина, тромбоксана и простациклина.

Нестероидни антиинфламаторни лекови делују као антагонисти овог процеса (индометацин интравенозно болусом од 50 мг/20 мин, а затим применом 30 мг/сат током 3 дана након руптуре анеуризме; наклофен 75-300 мг/дан; аспирин и његов ињекциони облик ацелизин - 0,5-3,0 г/дан). Након завршетка парентералне примене, лек се наставља са пероралном применом: мовалис 7,5-30 мг/дан, мезулид (нимесулид) 200-400 мг/дан током 1 месеца. Потребан је опрез ако пацијент има пептични чир или развој акутних чирева гастроинтестиналног тракта; предност се даје селективним COX-2 инхибиторима (целебрекс, мовалис, мезулид), у неким случајевима - уз њихову ректалну примену.

С обзиром на високу протеазну активност плазме и цереброспиналне течности, препоручује се употреба неспецифичних инхибитора (контрикал до 50.000 У/дан, трасилол, гордокс у еквивалентним дозама). Аминокапроинска и транексаминска киселина, раније коришћене у лечењу САХ као инхибитори тромболизе, такође имају слична својства. Међутим, тренутно је њихова употреба значајно ограничена због високог ризика од развоја секундарних исхемијских поремећаја на позадини хиперкоагулације, упркос покушајима да се овај процес коригује адјувантном применом хепарина.

Концепт ЗН терапије (Хипертензија, Хиперволемија, Хиперхидратација) је обавезан у терапији артериопатије код САХ, посебно је индикован код развоја клиничке артериопатије и одложеног исхемијског дефицита. Хипертензија се одржава на нивоу систолног крвног притиска 160-180 mm Hg, дијастолног крвног притиска 80-100 mm Hg (повећање крвног притиска за 20-100 mm Hg од почетног). Контролисана артеријска хипертензија се постиже употребом вазопресора (допамин), глукокортикоида, парасимпатичких блокатора (неселективни антихолинергици - атропин сулфат, итд.). Хиперволемија и хемодилуција су нужно праћене мерама усмереним на побољшање реолошких својстава крви (албумин 10 - 20%, нативна плазма, реополиглуцин 200-400 ml/дан). Укупна запремина примењених раствора је 50-60 ml/kg/дан уз праћење хематокрита (до 0,40). Примена 5% раствора декстрозе (глукозе) 500 мл/дан је прихватљива. Хипертонични раствори глукозе се не препоручују због могућег развоја хипергликемије са накнадном ацидозом можданог ткива, што погоршава исхемијска оштећења.

Препоручује се употреба средњих терапијских доза нефракционисаног хепарина (до 10.000 јединица на 72 дана), који има антитромбоцитну активност. Поред тога, неутралишући тромбин, слаби његов стимулативни ефекат на синтезу простагландина и штити примењени индометацин од инактивације тромбина. Пожељније је користити нискомолекуларни хепарин (фраксипарин - 0,6-0,9 мл субкутано у периумбиликалној регији два пута дневно током 14-18 дана). Пентоксифилин је индикован као превентивна мера против стварања еритроцитних тромба у дози од 400-1200 мг/дан интравенозно у 2-3 примене.

Ова терапија је оптимална за употребу у постоперативном периоду са АА искљученим из крвотока. У супротном, њена примена значајно повећава ризик од поновног крварења. Сходно томе, пожељно је уздржати се од контролисане хипертензије, прибегавајући јој када се клиничка слика исхемијског оштећења појача. Сличне тактике су пожељне и за директне антикоагуланте. Компликације АН терапије укључују инфаркт миокарда и плућни едем. Стога је потребно праћење ЕКГ-а и централног венског притиска.

Што се тиче утицаја на миогену компоненту развоја артериопатије, најефикаснији (према динамичком ангиографском праћењу) у смислу регресије степена сужења артеријског лумена био је дихидропиридински блокатор Ca2+ потенцијално зависних канала никардипин (0,075 мг/кг/сат интравенозно током 14 дана након руптуре анеуризме). Компликације његове употребе укључују плућни едем и хиперазотемију (треба пратити релевантне параметре).

Перспективни лек је пептид повезан са геном калцитонина, који има вазодилататорна својства која се остварују у фази узнапредовале артериопатије. Његов дозни облик у облику таблета са продуженим ослобађањем је у фази клиничких испитивања.

У акутном периоду хеморагије, када је сужење артерија узроковано само миогеним механизмима и адренергичком стимулацијом, индикована је примена адренергичких блокатора (метопролол 200 мг/дан интравенозно, лабеталол 5-25 мг болус праћен дневном дозом од 10-15 мг, пропранолол), лидокаин.

Трећа карика у лечењу артериопатије су неуропротективне мере.

Још један дериват дихидропиридина са блокирајућом активношћу Ca2+ је нимодипин (нимотоп). Лек не утиче на степен сужавања артеријског лумена, али блокира Ca2 ⁺ потенцијално зависне канале неуроцита, смањујући масивност уласка екстрацелуларног и ослобађања из депоа Ca2 ⁺ у цитоплазму (примењује се интравенозно кап по кап 1 мг/сат током прва 2 сата, затим 2 мг/сат током 5-7 дана са накнадним преласком на оралну примену 2 таблете 6 пута дневно - 7-10, до 20 дана) неопходно је узети у обзир изражен хипотензивни ефекат лека, одређујући фармаколошки антагонизам предузете контролисане хипертензије.

Глукокортикоиди имају изражену дозо-зависну инхибиторну активност против липидне пероксидазе са ограничењем стварања слободних радикала. Посебно се метилпреднизолон препоручује за интраоперативну употребу у концентрацији од 1 мг/мл у физиолошком раствору за иригацију субарахноидних цистерни са накнадном интрацистерналном применом кроз катетер од 5 мл добијеног раствора дневно током 14 дана. Парентерална примена до 20-30 мг/кг/дан изазива очекивани ефекат, али прекорачење дозе доводи до елиминације антиоксидативног ефекта, па чак и супротног резултата.

Лек избора је дексаметазон, који се примењује у дози до 16-20 мг/дан током 7-14 дана.

Постоје шеме комбиноване употребе глукокортикоида и блокатора Ca ²⁺ канала: УН - дилтиазем (О) 5 мцг/кг/мин интравенозно током 2 недеље, 5% декстроза (О) 500 мл/дан, хидрокортизон (Х) - 1600 мг првог дана након хеморагије са накнадним постепеним смањењем дозе. Компликација ове врсте терапије у неким случајевима је развој атриовентрикуларног блока, који се сам повлачи са смањењем дозе дилтиазема.

Тренутно, фокус антиоксидативне терапије усмерене на инхибирање активности процеса липидне пероксидације (ЛПО) померен је са кортикостероида на 21-аминостероиде (замена 21. хидроксилне групе амино групом у неглукокортикоидном делу молекула са значајним повећањем антиоксидативне активности - везивање хидроксилних и пероксилних радикала) - тирилазат мезилат. У клиничким испитивањима фазе III показао је прилично високу ефикасност у комбинацији са нимодипином, посебно код мушкараца.

Ендогени антиоксиданти, чији се недостатак јавља током секундарне исхемије, су супероксид дисмутаза (СОД) (лек полиетиленгликол-коњуговани СОД Дисмутек је прошао III фазу клиничких испитивања), токофероли (алфа-токоферол, бета-каротен - њихова ефикасност се примећује само уз профилактичку употребу, јер је активна превенција липидне пероксидације директно повезана са концентрацијом алфа-токоферола на ћелијским мембранама у тренутку исхемије - до 800-1000 мг/дан интрамускуларно или орално). Донори хидроксилних група за неутрализацију слободних радикала су аскорбинска (витамин Ц - до 2000 мг/дан) и ретиноинска (витамин А - до 200.000 ИЈ/дан) киселине. Инхибиција стварања слободних радикала може се постићи блокирањем активности ксантин оксидазе (фолна киселина - калцијум фолинат - 32,4 мг 2-3 пута/дан интрамускуларно), хелацијом гвожђа и бакра (дефероксамин, ЕДТА, купренил).

Још један аспект штетног дејства исхемије на мождане ћелије је процес ексцитотоксичности (ослобађање ексцитаторних медијаторских аминокиселина: глутамата и аспартата са активацијом imEA, AMPA рецептора и активним уласком калцијума у ћелију), некомпетитивно инхибиран кетамином, лидокаином, што се огледа у следећим режимима примене: нимодипин - интравенозно кап по кап (дозирање је назначено горе) до 5-7 дана са наставком у таблетама током 6 дана; кетамин - 1 мцг/кг болус праћен увођењем 3 мцг/кг/мин 5-7 дана; лидокаин - 1,5 мг/кг болус, а затим 1,2 мг/кг/мин. Шема се оправдава када се користи код пацијената са III-V степеном тежине према ХН, док код благог степена САХ нема ефекта.

За фармаколошку заштиту мозга у периоперативном периоду или у случају изражене негативне динамике током одложеног исхемијског оштећења мозга може се користити следећа комбинација: натријум тиопентал - 1-1,5 мг ИВ (250-350 мцг ИВ), нимодипин - 15-20 мг ИВ (2-4 мг ИВ), кетамин - 400-500 мг ИВ (100-150 мг ИВ). ИВ пут примене је оптималнији, јер изазива мању хемодинамску депресију, што негативно утиче на укупни исход и захтева допуну комплекса вазопресорима.

У физиолошким условима, јони магнезијума служе као ендогени модулатор IMBA рецептора, а хипомагнезијемија настала током исхемије се коригује применом магнезијум сулфата у дозама од око 3,5-5 мг/кг, што обезбеђује њихову блокаду. Пресинаптички инхибитори ослобађања глутамата су рилузол (рилутек), лубелузол.

Додатне методе неуропротекције укључују натријум оксибутират (до 80 мл/дан), натријум тиопентал или хексенал (монотерапија до 2 г/дан), бензодиазепинске транквилизаторе (диазепам 2-6 мл/дан). Немедикаментозна метода повећања отпорности мозга на хипоксију и исхемију је краниоцеребрална хипотермија са смањењем телесне температуре за 1-2° Ц.

У значајном броју случајева, САХ је праћена спонтаним порастом крвног притиска, који је био одсутан пре болести. Ако тежина пацијента (IV - V, у неким случајевима III HH) онемогућава извођење клипирања анеуризме, ово стање постаје патолошко и повећава ризик од поновљене руптуре анеуризме, што захтева примену антихипертензивних лекова.

Стандардна терапија прве линије у овој ситуацији су алфа- и бета-адренергички блокатори, који показују патогенетску активност (елиминисање симпатикотоније, која је изазвала хипертензију). Али њихова употреба је неприкладна код хипокинетичког типа централне хемодинамике, који се развија код тешке САХ.

Користе се следећи агенси: потенцијално зависни блокатори калцијумових канала: деривати фенилалкиламина (изоптин, финоптин, лекоптин - 40-120 мг интравенозно полако, интрамускуларно 3 пута дневно, орално 120-140 мг / 2 пута дневно у облику ретард облика - изоптин, калан БК), дихидропиридини (адалат, прокардија - 30-120 мг / дан у 1 дози, никардипин - 20-40 мг / дан у 3 дозе, амлодипин (Норваск) - 2,5-10 мг / дан у 1 дози, фелодипин (плендил) - 2,5-20 мг / дан у 1 дози), бензодиазепини (дилтиазем, дилрен - 90-180-360 мг / дан у 1 дози).

Ова група лекова може се комбиновати са блокаторима ангиотензин-конвертујућег ензима, посебно код особа са историјом хипертензије, укључујући бубрежну хипертензију - каптоприл (капотен, тензиомин, алопресин) - 12,5 - 75 мг/дан у 3 дозе, еналаприл (енап, енам, ренитек, васотек) - 5-20 мг/дан у 1-2 дозе, моексиприл (моекс) - 7,5-30 мг/дан у 1 дози (посебно се препоручује женама у менопаузи), трандолаприл (хоптен, одрик) - 2-4 мг/дан у 1 дози, лизиноприл (зестрил, принивил, синоприл) - 5-40 мг/дан у 1 дози.

Група блокатора ATII рецептора се користи као адјувантна терапија због недостатка брзог дејства.

У случају резистенције хипертензије на стандардну терапију, користе се ганглионски блокатори (пентамин, хигрониј, бензохексонијум), који се примењују методом физиолошке титрације: растварање ампуле у 10 мл физиолошког раствора, а затим болусна примена 2-3 мл добијеног раствора уз праћење крвног притиска након 15-20 минута (након што је наступио ефекат претходне дозе). Трајање дејства лека је 15-30 минута.

У случају тешке хипертензије и недостатка одговора на блокаторе ганглија, користе се директни вазодилататори: натријум нитропрусид (0,5-1,5 мг/кг/мин), простагландин Е2 (интравенозно кап по кап 90-110 нг/кг/мин), нитроглицерин (перлинганит, нитро, нитро-мак, нитро-пол - садржај ампуле се разблажи у 10 мл дестиловане воде, а затим се дода у бочицу са 5% раствором глукозе (200-400 мл), примењује се млазно/капајући под праћењем крвног притиска. Прекид примене након 2-3 минута враћа првобитне вредности крвног притиска.

У контексту хипоталамичких поремећаја, примећује се синдром повећане секреције атријалног натриуретског пептида, који се манифестује хиповолемијском хипонатремијом и коригује се применом флудрокортизона. Ова ситуација не треба погрешно проценити као синдром неадекватне секреције антидиуретског хормона са хиперволемијском хипонатремијом, што захтева рестрикцију течности.

Доста често се примећује цереброкардијални синдром, који се састоји у кршењу централне регулације срчане активности (продужење QT интервала, заоштравање Т и П таласа, скраћивање PK интервала, широки V таласи - повезани са неповољним исходом). У овом случају, препоручљива је корекција симпатолитичким лековима (бета-блокатори, блокатори Ca2 ⁺ канала), увођење метаболичких лекова у комплекс (рибоксин 10-20 мл/дан, милдронат до 20 мл/дан), ЕКГ праћење, централна хемодинамика са корекцијом развијених поремећаја.

Респираторни поремећаји са неурогеним плућним едемом су такође централне природе, чији ток је отежан супресијом кашља и фарингеалних рефлекса (код пацијената са стадијумом IV-V ХХ) са аспирацијом садржаја усне дупље и, у неким случајевима, развојем Менделсоновог синдрома. Овај комплекс патолошких процеса формира кршење функције спољашњег дисања са развојем гнојног трахеобронхитиса и пнеумоније. Такви пацијенти подлежу интубацији. Ако се нормално дисање не успостави у року од 10-12 дана, индикована је трахеостомија. Превенција инфламаторних процеса се спроводи прописивањем антибактеријских лекова, укључујући инхалације (ултразвучно прскање смеше која се састоји од 500 мл физиолошког раствора, 200.000 јединица пеницилина, 250 јединица мономицина, 10 мл 5% раствора канамицина, 10 мл 5% раствора аскорбинске киселине и химотрипсина (20 мг) са хидрокортизоном (250 мг) 2-4 пута дневно). Бронхоскопска санација трахеобронхијалног стабла се спроводи увођењем раствора соде, антибиотика, хидрокортизона и протеолитичких ензима интрабронхијално. Током механичке вентилације ствара се повећан издахни притисак и одржава се довољна засићеност кисеоником.

Развој централне хипертермије захтева неуровегетативну блокаду употребом аминазина, пиполфена, дроперидола, хипотермију давањем охлађених инфузионих раствора и хипотермију главних крвних судова.

Манифестација стресне реакције код САХ је развој акутних гастроинтестиналних улкуса са крварењем, што значајно компликује ток болести. Превентивне мере у овој ситуацији укључују примену Х2 блокатора (циметидин, ранитидин) и употребу седативне терапије.

Трећи значајан аспект разматране патологије, који захтева специфичну корекцију, јесте повећање интракранијалног притиска. Церебрални едем је у суштини компензаторна реакција као одговор на повећање садржаја токсичних производа у можданом ткиву и, будући да је компензован, не захтева корекцију (I - III ст. ХХ). У случају декомпензације едема и развоја дислокационог синдрома, индиковано је обезбеђивање режима хипервентилације са стварањем респираторне алкалозе, увођење дексаметазона 8-20 мг/дан, метилпреднизолона 500-1000 мг/дан, албумина, нативне плазме. Осмотски диуретици се користе као последње средство до 0,5-0,8 г/кг/дан у случају претње од развоја клиничких манифестација уклинјивања мозга.

Још један аспект овог проблема је хидроцефалус. Акутно се развија, последица је оклузије цереброспиналних ликвора и манифестује се као поремећај свести и фокални неуролошки дефицит. Одложени (хидроцефалус нормалног притиска) манифестује се као прогресивна деменција, атаксија и карлични поремећаји. Конзервативна терапија се састоји од употребе ацетазоламида (диакарб, радикарб - 0,5-2,0 г/дан), али је, по правилу, неефикасна и захтева наметање вентрикуларне дренаже (привремене или трајне). Ефикасност такве манипулације у потпуности зависи од почетног нивоа перфузије погођених подручја мозга (са регионалним церебралним протоком крви мањим од 25 мл/100 г/мин, нема обнављања изгубљених функција). Да би се спречиле такве појаве, бројне стране клинике користе ендолумбално и интрацистернално примењивање активатора ткивног плазминогена (након претходне ендоваскуларне тромбозе анеуризме), што обезбеђује брзу лизу крвних угрушака праћену одложеним клиписањем врата анеуризме.

Код 25% пацијената, конвулзије се примећују током првог дана, а у неким случајевима и у каснијем периоду. Иако нису пронађене поуздане разлике у морталитету и рекурентним хеморагијама, препоручује се антиконвулзивна терапија. Пре свега, потребно је проценити стање пацијента како би се искључило рекурентно крварење (ако се напади развију у каснијем периоду или након операције). У случају статуса епилептикуса: дифенин интравенозно у дози од 20 мг/кг, брзином не већом од 50 мг/мин током 20-40 минута под контролом ЕКГ-а и крвног притиска, ако је неефикасан - додатно диазепам 10-20 мг или лоразепам 4-8 мг, ако је даље неефикасан - фенобарбитал 10 мг/кг брзином од 100 мг/мин, након чега следи интубација и стављање пацијента у анестетичко спавање. За изоловане нападе - депакин хроно (250 мг/дан и више), ламотригин, који је такође инхибитор ослобађања глутамата (ламиктал - 75-100 мг/дан са титрацијом дозе према ефикасности).

Неуротрансмитерска инсуфицијенција се коригује прописивањем МАО 2 инхибитора (јумекс 20-40 мг/дан), лекова (синемет наком, мадопар 500-1000 мг/дан).

За пацијенте са измењеном свешћу, типични су респираторни поремећаји, инфективне и инфламаторне компликације (пнеумонија, уринарне инфекција, развој декубитуса), што чини потребу за антибиотском терапијом. Потоњу треба спроводити под контролом осетљивости флоре на коришћене лекове и почети са полусинтетским пеницилинима отпорним на сојеве бета-лактамазе (до 6-8 г/дан) уз додатак цефалоспорина (4-8 г/дан), хинолона, а у неким случајевима и имипенема.

Ако је пацијент дуго у коматозном или вегетативном стању, активирају се катаболички процеси са повећањем кахексије, што захтева увођење анаболичких стероида (ретаболил, нероболил 2 мл субкутано једном дневно) и имуномодулатора (декарис, спленин) у комплекс лечења.

Карактеристике режима су следеће:

• строг одмор у кревету;
• потпуни физички и ментални одмор;
• контрола физиолошких функција (често се поновљене руптуре анеуризми јављају током чина дефекације);
• окретање у кревету са третманом подручја где се могу формирати декубитуси, вибрациона масажа грудног коша;
• висококалорична исхрана (у коматозном стању кроз назогастричну сонду, мења се најмање једном на 3-4 дана како би се избегли декубитуси на слузокожи) до 7000 kcal/дан.

Субакутни период се спроводи употребом ноотропних (ноотропил 2,4-3,6 г/дан, пантогам 2-3 г/дан) лекова, неурометаболитима (церебролизин 5-10 мл/дан), вазоактивним (ницерголин (сермион) 4-8 мг/дан интравенозно или интрамускуларно са накнадним наставком орално), винпоцетином (кавинтон интравенозно кап по кап 2-4 мл/дан у 200 мл изотоничног раствора са даљим наставком 30-60 мг/дан у 3 дозе) у одсуству контраиндикација (поремећаји срчаног ритма, срчане залисци, хронична срчана и респираторна инсуфицијенција, склоност ка хипотензији, тешка атеросклероза). Спроводи се активна физиотерапеутска, механичка корекција постојећег функционалног дефекта. Санаторијумско и одмаралишно лечење у локалним санаторијумима након 1-1,5 месеци након операције са добрим и задовољавајућим функционалним исходима.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]