X-везани лимфопролиферативни синдром: симптоми, дијагноза, лечење

X-везани лимфопролиферативни синдром (XLP) је ретка наследна болест коју карактерише поремећај имуног одговора на Епштајн-Баров вирус (EBV). XLP је први пут идентификован 1969. године од стране Дејвида Т. Пуртила и сарадника, који су посматрали породицу у којој су дечаци умрли од инфективне мононуклеозе. Болест је названа „Данкан синдром“ - по презимену породице. После неког времена, ова имунодефицијенција је почела да се у литератури назива X-везани лимфопролиферативни синдром, а 1998. године је идентификован ген чије оштећење доводи до Данканове болести - SH2D1A (SAP, DSHP).

Патогенеза X-везаног лимфопролиферативног синдрома

ЕБВ припада породици хуманих херпес вируса, перзистира у ћелијама домаћина током целог живота. Уношење ЕБВ-а у организам доводи до развоја различитих стања, од асимптоматског носилаштва до развоја тешких ЕБВ инфекција, лимфопролиферативних и онколошких болести.

Вирусна честица се састоји од мембране - суперкапсида, која носи капсидне гене (вирусни капсидни антиген - VCA и рани антиген - EA) и површинских гликопротеина који олакшавају уношење вируса у ћелију; ознаке, укључујући протеине неопходне за репликацију вируса; језгра које садржи вирусну ДНК, затвореног у мембрани - нуклеокапсида. Један део ових протеина је одговоран за уношење у циљне ћелије и репликацију вируса. Дејство других вирусних протеина усмерено је на смањење детекције EBV од стране имуног система домаћина током латентне перзистенције. Вирусни геном је дволанчана ДНК која се састоји од приближно 172 хиљаде нуклеотидних парова који кодирају око 100 протеина.

Стопа инфекције ЕПВ-ом међу популацијом у просеку износи 90%. У 70% случајева, инфекција се јавља пре 3. године живота. До 50. године, ЕПВ инфекција достиже 100%. Већина људи носи инфекцију субклинички или као благи катарални синдром у детињству и адолесценцији. Клинички изражена примарна инфекција се јавља углавном у облику инфективне мононуклеозе у узрасту од 5-15 година. Након примарне ЕПВ инфекције, вирус перзистира у меморијским Б ћелијама током целог живота.

Уношење Е8В у ћелије имуног система доводи до имплементације ланца сложених интеракција вирусних протеина са ћелијским протеинима, чији је резултат поликлонална активација лимфоцита трансформисаних вирусом.

Нормално, имуни одговор на продуктивну (акутну или реактивацију латентне) ЕПВ инфекцију се спроводи елиминацијом вирусом заражених Б ћелија цитотактичким Т лимфоцитима (углавном CD8+) и НК ћелијама и деловањем неутралишућих антитела, која инхибирају ширење вируса између циљних ћелија.

Активација Т и НК ћелија се покреће интеракцијом лиганда инфицираног Б лимфоцита са површинским молекулима који припадају суперфамилији имуноглобулина хомологној са CD2: сигнални молекул лимфоцитне активације - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Као резултат повезивања SLAM са SLAM-асоцираним протеином (SAP) у цитоплазми Т ћелије, преноси се сигнал за активацију лимфоцита. SAP је такође неопходан за пренос сигнала активације са 2B4 на NK ћелије.

Када су особе са дефектима у SAP гену инфициране EBV-ом, остварује се фенотип X-везаног лимфопролиферативног синдрома. Такви пацијенти се карактеришу оштећеном активацијом и смањеном цитотоксичношћу CD8+ и NK ћелија, и смањеном синтезом проинфламаторних и регулаторних цитокина.

Симптоми X-повезаног лимфопролиферативног синдрома

Као резултат поремећаја имуног одговора који доводи до неконтролисане пролиферације EBV-трансформисаних Б-лимфоцита и инфекције нових циљних ћелија вирусом, појављују се клиничке и имунолошке манифестације XLP. Описана су четири најчешћа фенотипа XLP: тешка и често фатална инфективна мононуклеоза, малигна лимфопролиферативна стања (лимфоми, леукемије - углавном Б-ћелијске), анемија или панцитопенија, укључујући и због хемофагоцитног синдрома изазваног вирусом, дисгамаглобулинемија. Такође је описан развој системског некротизирајућег лимфоидног васкулитиса са хориоретинитисом. Узроци развоја једног или другог XLP фенотипа нису довољно проучени. Највероватније, комбинација генетских и спољашњих фактора предодређује различите клиничке манифестације.

Међу спољашњим факторима, најзначајнији за развој одређених клиничких манифестација је контакт пацијента са XLP вирусом са EBV вирусом. Инфекција вирусом је окидачки механизам за формирање најтежих, брзо прогресивних и фаталних болести, као што су фулминантна инфективна мононуклеоза, хемофагоцитни синдром. У 10% случајева, XLP фенотип се јавља пре EBV инфекције. По правилу, у овом случају се развијају дисгамаглобулинемија и лимфоми.

Најтежа манифестација XLP је фулминантна инфективна мононуклеоза, која је фатална код 58% пацијената. Пацијенти имају епизоде грознице са леукоцитозом и појавом атипичних мононуклеарних ћелија, лимфаденопатије и хепатоспленомегалије као резултат лимфоцитне инфилтрације. Могу се приметити макулопапуларни осип, катарални симптоми и тешки тонзилитис. Тежина тока је одређена прогресивним оштећењем хепатоцита са формирањем екстензивне некрозе. Оштећење ћелија јетре и крвних судова настаје под утицајем цитокина које производе цитотоксични Т-лимфоцити који мигрирају из циркулације. Акутна брзо прогресивна инсуфицијенција јетре је најчешћи узрок смрти код пацијената са XLP који су развили инфективну мононуклеозу.

Цитопеније као акутна стања код пацијената са XLP развијају се ређе. То може бити изолована анемија црвених крвних зрнаца, апластична или аутоимуна анемија. Најтеже цитопеније се примећују због развоја хемофагоцитне лимфохистиоцитозе (HLH) повезане са вирусом, која је резултат експанзије Б-ћелија коштане сржи, цитотоксичности Т-ћелија и цитокинемије. Клиника HLH повезане са вирусом може се развити и на позадини тешке инфективне мононуклеозе и независно. Њене главне манифестације су прогресивна цитопенија са оштећењем једног или више хематопоетских клица, лимфохистиоцитна хиперплазија и фагоцитоза крвних зрнаца у коштаној сржи, ређе - у другим органима. Без лечења, лимфохистиоцитна активација доводи до фаталног исхода због компликација (тешке инфекције, крварење, кардиопулмонална инсуфицијенција) у скоро 100% случајева.

Дисгамаглобулинемија, као што је горе поменуто, може се развити и код EBV-позитивних и код EBV-негативних пацијената са XLP. Најчешћи типови хипогамаглобулинемије су: смањени нивои свих имуноглобулина, селективни IgA дефицит, IgA и IgG дефицит са нормалним или повишеним нивоима IgM. Хипергамаглобулинемија је ређа. Имунодефицијенција код пацијената са XLP је комбинована, што доводи до развоја не само тешких бактеријских, већ и гљивичних, вирусних и опортунистичких инфекција.

Неконтролисана поли- и олигоклонална лимфопролиферација код 30% пацијената са XLP доводи до развоја лимфома. Најчешће су то B-ћелијски не-Хоџкинови или Хоџкинови лимфоми, укључујући имунобластични саркоми, ређи су T- и NK-ћелијски лимфоми, назофарингеални и гастроинтестинални карциноми, тумори глатких мишића. Њихова локализација је у већини случајева екстранодална, око 80% њих се развија у илеоцекалном углу.

Дијагноза XLP је често тешка због полиморфизма клиничке слике и реткости ове болести. Међутим, понекад прогноза болести зависи од ране и тачне дијагнозе.

Коначна потврда XLP дијагнозе је детекција мутације гена SH2D1A молекуларно-генетском анализом. Међутим, мутације SAP гена се детектују само код 60-70% пацијената са типичним клиничким карактеристикама XLP и позитивном породичном анамнезом. Одсуство мутације током генетске анализе не би требало да искључи дијагнозу XLP. Приликом проучавања експресије SAP код пацијената са XLP фенотипом без идентификоване мутације и код пацијената са генетски потврђеном дијагнозом, она је била ниска или одсутна у оба случаја. Стога се препоручује комбинација генетске анализе SH2D1A и процене експресије SAP за дијагностиковање болести код пацијената са типичним и атипичним XLP фенотиповима.

Дијагноза XLP је компликована атипичним током болести, који може бити скривен под маском других примарних имунодефицијенција, примарне HLH, хемобластоза и других малигних неоплазми. Најчешће, са смањењем нивоа једне или више имуноглобулинских фракција повезаних са инфективним компликацијама, аутоимуним болестима (имунолошке цитопеније, хемофагоцитни синдром, аутоимуно-инфламаторне болести гастроинтестиналног тракта), малигним процесима, и уз искључивање других имунодефицијенција са дефектима у производњи антитела, дијагностикује се заједничка варијабилна имунодефицијенција (CVID). Генетско тестирање је дијагностиковало XLP код неколико пацијената са CVID и породичном историјом. Стога, анализа гена 5H2D1A треба да се изврши код свих мушких пацијената са сликом CVID, посебно ако постоји више од једног случаја CVID код мушкараца у породици.

Лечење X-повезаног лимфопролиферативног синдрома

Не постоје јединствени приступи лечењу пацијената са XLP. Различити профилактички режими могу се користити ако се дефект открије у преклиничким фазама XLP. Пре свега, болест се може претпоставити код дечака са карактеристичном породичном историјом и серо- или PCR-негативним за EBV. Ацикловир се може користити као профилактичко средство. Показано је да његова рана примена инхибира репликацију вируса у орофаринксу. У профилактичке сврхе, неки аутори препоручују IVIG терапију. Међутим, ни ацикловир ни интравенски имуноглобулин не спречавају EBV инфекцију.

У случају развијене клиничке слике једног од XLP фенотипова, неопходна је специфична терапија. У случају хипогамаглобулинемије, препоручује се употреба интравенског имуноглобулина месечно у дози одржавања, као и антибактеријска терапија.

За лечење фулминантне инфективне мононуклеозе коришћена је комбинација високих доза ацикловира - 500 мг/м2 ^и метилпреднизолона (до 5-6 мг/кг/дан), високодозна IVIG терапија са високим титром анти-EBV антитела и комбинација високодозне IVIG терапије са интерфероном-алфа, међутим, при коришћењу оба терапијска режима постигнут је само краткорочни позитиван ефекат.

У случају развоја хемофагоцитног синдрома, препоручује се лечење према протоколу HLH-94 - комбинација високих доза дексаметазона са етопозидом (VP-16) током 15 месеци, или према протоколу имуносупресије који је предложио Н. Џабадо. Оба протокола омогућавају праћење активације лимфоцита-макрофага у оквиру XLP и, накнадно, извођење HSCT-а.

За лечење малигнитета који настају у контексту XLP-а користе се одговарајући стандардни протоколи антинеопластичне терапије.

Прогноза

С обзиром на лошу прогнозу болести, радикална метода лечења XLP је HSCT пре EBV инфекције, али је искуство са трансплантацијом веома ограничено.