X-повезани хипер-IgM синдром тип 1 (HIGM1)

X-повезани хипер-ИгМ синдром типа 1 (HIGM1) је најчешћи облик болести, који чини приближно 70% случајева хипер-ИгМ синдрома.

Пре више од 10 година откривен је ген чије мутације доводе до развоја HIGM1 облика болести. Године 1993. објављени су резултати рада пет независних истраживачких група, који показују да су мутације у гену CD40 лиганда (CD40L) молекуларни дефект који лежи у основи X-повезаног облика хипер-IgM синдрома. Ген који кодира протеин gp39 (CD154) - CD40L, локализован је на дугом краку X хромозома (Xq26-27). CD40 лиганд се експресује на површини активираних Т-лимфоцита.

До данас је откривено више од 100 јединствених мутација у гену CD40L. Мутације се јављају у целом гену. Неке мутације могу експресовати мале количине CD40L, што узрокује блажи клинички фенотип болести. Широк спектар инфективних манифестација код пацијената са XHIGM објашњава се комбинованом имунодефицијенцијом. Дефект у формирању антитела је директна последица оштећене интеракције пара рецептора CD40-CD40L, што доводи до оштећеног преноса сигнала кроз CD40 Б-лимфоците и синтезе IgG. Ћелијски дефект, због којег је оштећена антиинфективна отпорност на интрацелуларне патогене, развијају се опортунистичке инфекције и оштећено сазревање Т-лимфоцита, узрокован је оштећеном интеракцијом Т-лимфоцита са ћелијама које презентују антиген (APC). Вероватно је да се нивои IgM код пацијената повећавају са годинама, посебно у случајевима са касним почетком супституционе терапије, што одражава хроничну антигенску стимулацију, а не директну последицу молекуларног дефекта.

Симптоми X-повезаног хипер-IgM синдрома типа 1 (HIGM1)

Прве клиничке манифестације HIGM1 могу укључивати инфекције различитих локализација.

Као и код других дефекта у производњи антитела, клиничку слику ХИГМИ доминирају поновљене бактеријске инфекције. Захваћеност различитих делова бронхопулмоналног система и ОРЛ органа се примећује са највећом учесталошћу. Поновљене пнеумоније карактерише тенденција ка продуженом току, недовољан одговор на стандардну антибактеријску терапију.

Поред тога, инфективни спектар обухвата Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, односно опортунистичке инфекције карактеристичне за ћелијске дефекте. Такође се примећују вирусне и гљивичне инфекције. Приближно једној трећини пацијената са хипер-IgM дијагностикује се имунодефицијенција када пацијент развије пнеумоцистис пнеумонију у доби од 1 године.

Карактеристично за XHIGM синдром је укљученост гастроинтестиналног тракта у инфективни процес, са улцерозним лезијама његових различитих делова. Дијареја, која се развија код 50% пацијената, може бити и акутна и хронична, а често је узрокована инфекцијом криптоспоридиозом. Висока инциденца склерозирајућег холангитиса, тешке и често фаталне компликације X-везаног гинеп-IgM синдрома, такође је повезана са овом инфекцијом. Висока инциденца тумора јетре и жучних путева је такође карактеристична за пацијенте са XHIGM. Нормално, CD40 се не експресује од стране билијарног епитела, а његова експресија се јавља током упале и инфекције. Одсуство везивања CD40 ћелија жучног епитела за CD40 лиганд доводи до њихове неконтролисане пролиферације. Оштећење јетре код ове групе пацијената може се идентификовати као једна од најтежих компликација које одређују ток и прогнозу болести.

Међу инфекцијама ЦНС-а код пацијената са хипер-ИгМ синдромом, примећен је менингоенцефалитис изазван ентеровирусима и токсоплазмом.

Најчешћа неинфективна манифестација болести је неутропенија. Неутропенија, са рекурентним стоматитисом, јавља се у 50% случајева X-везаног хипер-IgM синдрома. Код неких пацијената, ток неутропеније је тежак, са честим рецидивима, док је код других интермитентан. Генеза неутропеније код XH1GM није сасвим јасна, аутоантитела на неутрофиле нису детектована, и не постоји јасна корелација између варијанте мутације у гену CD40 лиганда и развоја неутропеније. Неутропенија се такође детектује код пацијената инфицираних B19 парвовирус инфекцијом. B лимфоцити, тимусне епителне ћелије и могуће друге (ћелије микроокружења коштане сржи) луче фактор који стимулише колоније гранулоцита као одговор на стимулацију CD40 рецептора, али то не објашњава одсуство неутропеније код преосталих пацијената са недостатком CD40 лиганда.

Аутоимуни поремећаји су карактеристична манифестација хипер-ИгМ синдрома. Међу аутоимуним компликацијама, учесталост неспецифичног улцерозног колитиса и склерозирајућег холангитиса је висока. Имунолошке цитопеније, серонегативни артритис, нефритис,

X-везани облик HI-IgM синдрома карактерише се лимфаденопатијом, у неким случајевима значајном, хепатоспленомегалијом. Лимфни чворови пацијената са недостатком CD40L карактеришу се структурним поремећајима, неразвијеношћу или одсуством герминативних центара, што се објашњава неефикасном интеракцијом CD40-CD40L у ексграфоликуларним зонама и, као резултат тога, оштећеним регрутовањем ћелија прогенитора терминалног центра.

Дијагноза X-повезаног хипер-IgM синдрома типа 1 (HIGM1)

Имунолошки, пацијенти са CD40L мутацијама карактеришу се наглим смањењем серумских IgG, IgA, IgE са нормалним или високим нивоима IgM.

Број циркулишућих Б лимфоцита и главних лимфоцитних субпопулација је нормалан, иако је популација IgDCD27+ меморијских Б лимфоцита код ових пацијената значајно смањена. У већини случајева, пролиферативни одговор на анти-CD3 антитела и FHA није нарушен, кожни тестови са бактеријским и гљивичним антигенима су позитивни. Функција CD40 рецептора Б лимфоцита у X-везаном облику хипер-IgM је очувана, што се in vitro показује способношћу лимфоцита периферне крви да производе IgG и IgE када се инкубирају са анти-CD40 антителима или растворљивим CD40L у присуству цитокина. Код пацијената са X-везаним обликом, експресија CD40L од стране активираних CD4+ лимфоцита је одсутна или је оштро смањена (ретко), што је дијагностички критеријум за X-везани облик хипер-IgM.

Лечење X-повезаног хипер-IgM синдрома типа 1 (HIGM1)

Ако је пацијент млађи од 8 година, у одсуству озбиљних инфективних манифестација и у присуству оптималног донора, трансплантација матичних ћелија коштане сржи је третман избора. Конзервативна терапија за XHIGM састоји се од профилактичке замене интравенским имуноглобулинским (DIGI) препаратима у дозама од 400-600 мг/кг месечно.

Претрансфузиони ниво IgG код пацијената треба одржавати на 500 мг/дл. Контрола инфекције се постиже одржавањем нормалног нивоа серумског IgG и антибактеријском терапијом. Мала деца су посебно подложна пнеумоцистној пнеумонији и развоју упале плућа, те стога треба да примају профилаксу триметпримом/сулфаметоксазолом (Бисептол). Пацијентима са неутропенијом се прописују препарати фактора стимулације колонија који садрже грануле (Граноцит, Неуроген). У случају тешких аутоимуних компликација, у терапију се укључују глукокортикостероиди, имуносупресивни лекови и високе дозе интравенског имуноглобулина (1-5 г/кг). Да би се спречио развој оштећења јетре и жучних путева, неопходно је пажљиво праћење њиховог стања, укључујући редован ултразвучни преглед и, ако је потребно, биопсију јетре. С обзиром да је развој хроничног холангитиса код ових пацијената повезан са криптоспоридиозом, потребно је искључити могуће изворе инфекције, односно пити прокувану или филтрирану воду.

Прогноза X-повезаног хипер-IgM синдрома типа 1 (HIGM1)

Дугорочна прогноза XHIGM остаје лоша. Мултицентрична европска студија показала је да само 20% пацијената преживи до 25. године. Узроци смрти укључују инфекције раног почетка, болести јетре и туморске процесе. Стога је оптималан третман за ове пацијенте трансплантација коштане сржи од HLA-подударног брата или сестре, идентичног несродног донора или делимично подударне крви из пупчане врпце. Иако су рани извештаји о трансплантацији коштане сржи код ових пацијената били веома охрабрујући, резултати недавне студије у групи XHIM пацијената трансплантираних у европским центрима показали су стопу преживљавања од само 68%.