Канцерогенеза: теорије и фазе

Сада је утврђено да је рак, или малигна неоплазма, болест генетског апарата ћелије, коју карактеришу дуготрајни хронични патолошки процеси, или, једноставније речено, канцерогенеза, који се развијају у телу током деценија. Застареле идеје о пролазности туморског процеса уступиле су место модернијим теоријама.

Процес трансформације нормалне ћелије у туморску ћелију узрокован је акумулацијом мутација изазваних оштећењима у геному. Појава ових оштећења настаје као резултат ендогених узрока, као што су грешке у репликацији, хемијска нестабилност ДНК база и њихова модификација под утицајем слободних радикала, и под утицајем спољашњих узрочних фактора хемијске и физичке природе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Теорије канцерогенезе

Проучавање механизама трансформације туморских ћелија има дугу историју. До данас је предложено много концепата који објашњавају канцерогенезу и механизме којима се нормална ћелија трансформише у ћелију рака. Већина ових теорија је само од историјског интереса или је део универзалне теорије канцерогенезе коју тренутно прихвата већина патолога - теорије онкогена. Онкогена теорија канцерогенезе омогућила је да се приближимо разумевању зашто различити етиолошки фактори у суштини изазивају једну болест. Била је то прва обједињена теорија порекла тумора која је обухватила достигнућа у области хемијске, радијационе и вирусне канцерогенезе.

Основне принципе теорије онкогена формулисали су почетком 1970-их Р. Хубнер и Г. Тодаро, који су сугерисали да генетски апарат сваке нормалне ћелије садржи гене чија неблаговремена активација или дисфункција може довести до тога да нормална ћелија постане канцерогена.

Током протеклих десет година, онкогена теорија канцерогенезе и рака добила је свој модерни облик и може се свести на неколико фундаменталних постулата:

• онкогени - гени који се активирају у туморима, узрокујући повећану пролиферацију и репродукцију и сузбијање ћелијске смрти; онкогени показују трансформативна својства у експериментима трансфекције;
• немутирани онкогени делују у кључним фазама процеса пролиферације, диференцијације и програмиране ћелијске смрти, бивајући под контролом сигналних система тела;
• генетска оштећења (мутације) у онкогенима доводе до ослобађања ћелије од спољашњих регулаторних утицаја, што је у основи њене неконтролисане деобе;
• Мутација у једном онкогену је скоро увек компензована, тако да процес малигне трансформације захтева комбиноване поремећаје у неколико онкогена.

Канцерогенеза има и другу страну проблема, која се тиче механизама инхибиције малигне трансформације и повезана је са функцијом такозваних антионкогена (супресорских гена), који нормално имају инактивирајући ефекат на пролиферацију и фаворизују индукцију апоптозе. Антионкогени су способни да изазову реверзију малигног фенотипа у експериментима трансфекције. Готово сваки тумор садржи мутације у антионкогенима у облику и делеција и микромутација, а инактивирајуће оштећење супресорских гена се јавља много чешће него активирајуће мутације у онкогенима.

Канцерогенеза подразумева молекуларно-генетске промене које обухватају следеће три главне компоненте: активирајуће мутације у онкогенима, инактивирајуће мутације у антионкогенима и генетску нестабилност.

Генерално, канцерогенеза се на савременом нивоу сматра последицом поремећаја нормалне ћелијске хомеостазе, изражене у губитку контроле над репродукцијом и у јачању механизама ћелијске одбране од дејства сигнала апоптозе, односно програмиране ћелијске смрти. Као резултат активације онкогена и гашења функције гена супресора, ћелија рака стиче неуобичајена својства, која се манифестују у иммортализацији (бесмртности) и способности да превазиђе такозвано репликативно старење. Мутациони поремећаји у ћелији рака тичу се група гена одговорних за контролу пролиферације, апоптозе, ангиогенезе, адхезије, трансмембранских сигнала, репарације ДНК и стабилности генома.

Које су фазе канцерогенезе?

Канцерогенеза, односно развој рака, одвија се у неколико фаза.

Стадијум I канцерогенезе - фаза трансформације (иницијације) - је процес претварања нормалне ћелије у туморску (канцерозну) ћелију. Трансформација је резултат интеракције нормалне ћелије са трансформишућим агенсом (канцерогеном). Током стадијума I канцерогенезе долази до неповратних поремећаја у генотипу нормалне ћелије, услед чега она прелази у стање предиспонирано за трансформацију (латентна ћелија). Током фазе иницијације, канцероген или његов активни метаболит интерагује са нуклеинским киселинама (ДНК и РНК) и протеинима. Оштећење ћелије може бити генетске или епигенетске природе. Генетским променама се подразумевају било какве модификације у ДНК секвенцама или броју хромозома. То укључује оштећење или реорганизацију примарне структуре ДНК (на пример, генске мутације или хромозомске аберације), или промене у броју генских копија или интегритету хромозома.

Канцерогенеза другог стадијума је фаза активације или промоције, чија је суштина пролиферација трансформисане ћелије, формирање клона ћелија рака и тумора. Ова фаза канцерогенезе, за разлику од фазе иницијације, је реверзибилна, барем у раној фази неопластичног процеса. Током промоције, иницирана ћелија стиче фенотипска својства трансформисане ћелије као резултат измењене експресије гена (епигенетски механизам). Појава ћелије рака у телу не доводи нужно до развоја туморске болести и смрти организма. За индукцију тумора је неопходно дугорочно и релативно континуирано излагање промотеру.

Промотери имају различите ефекте на ћелије. Они утичу на стање ћелијских мембрана које имају специфичне рецепторе за промотере, посебно активирају мембранску протеин киназу, утичу на ћелијску диференцијацију и блокирају међућелијске везе.

Растући тумор није замрзнута, стационарна формација са непроменљивим својствима. У процесу раста, његова својства се стално мењају: неке карактеристике се губе, неке се појављују. Ова еволуција својстава тумора назива се „прогресија тумора“. Прогресија је трећа фаза раста тумора. Коначно, четврта фаза је исход туморског процеса.

Канцерогенеза не само да изазива трајне промене у ћелијском генотипу, већ има и разне ефекте на нивоу ткива, органа и организма, стварајући у неким случајевима услове који подстичу преживљавање трансформисане ћелије, као и накнадни раст и прогресију неоплазми. Према неким научницима, ова стања настају као резултат дубоких дисфункција неуроендокриног и имуног система. Неке од ових промена могу варирати у зависности од карактеристика канцерогених агенаса, што може бити последица, посебно, разлика у њиховим фармаколошким својствима. Најчешће реакције на канцерогенезу, неопходне за настанак и развој тумора, су промене у нивоу и односу биогених амина у централном нервном систему, посебно у хипоталамусу, које утичу, између осталог, на хормонски посредовано повећање ћелијске пролиферације, као и на поремећаје у метаболизму угљених хидрата и липида и промене у функцији различитих делова имуног система.