Инфективне компликације код пацијената са раком

Инфективне компликације су најчешћи разлози за пријем пацијената оболелих од рака на одељење интензивне неге. И сам тумор и његово лечење (хемотерапија, радиотерапија, хирургија) мењају спектар преовлађујућих патогена (опортунистички, атипични патогени), клиничку слику уобичајених инфекција (одсуство или промена уобичајених симптома), тежину инфективног процеса (фулминантна сепса) итд. Чланак описује главне разлике у дијагнози и лечењу инфекција код пацијената оболелих од рака. Оптимално је укључити специјалисту који је спровео антитуморски третман у диференцијалну дијагностику.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Посебне клиничке ситуације

Бактериемија

Ризик од развоја бактеријемије код пацијената са раком директно зависи од присуства и трајања неутропеније. Детекција бактеријемије у већини случајева је разлог за модификацију почетне терапије. Детекција коагулаза-негативних стафилокока и коринебактерија у хемокултурама често је последица контаминације. Међутим, код имуносупресованих пацијената (посебно код пацијената са централним венским катетерима), ови кожни сапрофити могу изазвати бактеријемију. Када се коагулаза-негативне стафилококе култивишу у случају сумње (бактеријемија или контаминација), одлука о промени антибиотске терапије код клинички стабилног пацијента може се одложити док се не добију резултати поновљене студије, што је последица ниске вируленције патогена. С друге стране, коринебактерије и Staphylococcus aureus су високо патогени микроорганизми, а добијање раста патогена чак и из једног узорка крви захтева додавање ванкомицина почетној антибиотској терапији.

Уколико се открије грам-негативни патоген, одлука се доноси у зависности од клиничке ситуације. Ако је патоген изолован из узорка крви добијеног пре почетка емпиријске антибактеријске терапије, почетни терапијски режим се користи док се не добију подаци о осетљивости патогена, све док стање пацијента остаје клинички стабилно. Уколико се погорша или се грам-негативни патоген изолује из крви док је емпиријска антибактеријска терапија у току, неопходна је хитна промена антибиотске терапије.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Пацијенти са васкуларним катетерима

Већина инфекција на месту катетера се лечи антибиотицима без уклањања катетера. Ванкомицин је лек избора док се не добију подаци о осетљивости на антибиотике. Код тунелских инфекција, поред антибиотика, потребно је и уклањање катетера. Бактеријемија повезана са катетером се лечи антибиотицима; уклањање неимплантабилних катетера код клинички стабилних пацијената је на дискрецију лекара. Имплантабилни катетери могу се оставити на месту док се примењују антибиотици, а хемокултуре се раде свакодневно. Уклањање је индицирано ако бактеријемија траје дуже од три дана или ако се бактеријемија услед истог патогена поново јави. Катетере такође треба уклонити свим пацијентима са знацима септичког шока ако се открију високо резистентни патогени (гљивице, бацил итд.) или септички тромбофлебитис.

Синуситис

Код имунокомпетентних пацијената, респираторни бактеријски патогени су обично одговорни за развој синуситиса. Код пацијената са неутропенијом или другим врстама имуносупресије, грам-негативни патогени и гљивице су чешћи. У случају синуситиса код пацијента са неутропенијом, неопходно је прописати лекове прве линије за лечење неутропенијске инфекције. Уколико нема побољшања у року од 3 дана, препоручује се терапијска и дијагностичка аспирација садржаја синуса. Уколико се открију гљивични патогени, терапија се спроводи високим дозама амфотерицина Б од 1-1,5 мг/(кг x дан). Уколико аспирација није могућа, терапија се прописује емпиријски. Хируршка санација је неопходна, јер на позадини неутропеније, терапија лековима сама по себи ретко доводи до излечења.

Плућни инфилтрати

Плућни инфилтрати код имуносупресованих пацијената класификују се као рани фокални, рефракторни фокални, касни фокални и интерстицијални дифузни.

Рани фокални инфилтрати. Рани инфилтрати су они који се појављују током прве епизоде неутропеничне грознице. Инфекцију најчешће изазивају бактеријски патогени као што су Enterobactenaceae, Staphylococcus aureus. Када се појаве фокалне инфилтрате, треба извршити најмање две културе крви, урина и спутума.

Рефракторне фокалне инфилтрате узрокују атипични патогени Legionella, Chlamydia, Mycoplasma, Nocardia и Mycobacterum, као и вирусни и гљивични патогени. У многим случајевима, инвазивне процедуре (BAL, аспирација иглом, отворена биопсија плућа) су неопходне да би се поставила дијагноза.

Касни фокални инфилтрати се јављају седмог дана емпиријске терапије или касније код пацијената са перзистентном неутропенијом. Најчешћи патоген који изазива касне инфилтрате у условима перзистентне неутропеније је Aspergillus. Као и код рефракторне пнеумоније, касне инфилтрате узрокује инфекција (или суперинфекција) бактеријама, вирусима и протозоама које су отпорне на почетни режим лечења.

Интерстицијалне дифузне инфилтрате узрокује значајан број патогена. Дифузни процес је одраз прогресије бактеријске инфекције (Mycobacterium tuberculosis, атипичне микобактерије) или друге природе (Strongyloides stercoralis, Pneumocystis carinii). За дијагнозу се препоручује БАЛ, који је веома информативан код инфилтративних лезија плућа изазваних патогенима као што су Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii и респираторни вируси. Код жаришта пречника већег од 2 цм, патоген се може детектовати у 50-80% случајева, док код мањих жаришта - само у 15%. Најтачнија дијагностичка метода је отворена биопсија плућа.

Неутропенични ентероколитис

Пацијенти са продуженом неутропенијом имају висок ризик од развоја неутропеничног ентероколитиса. Болест је узрокована масивним продором цревне микрофлоре кроз оштећену слузокожу у цревни зид и даље у системски крвоток. Клиничка слика је често слична оној код акутног абдомена (грозница, бол у стомаку, перитонеални симптоми, дијареја са крвљу или паралитички илеус). Бол и напетост су често локализовани у пројекцији цекума, али могу бити и дифузни. Системска инфекција код неутропеничног ентероколитиса често се карактерише фулминантним током, јер је узрокована високо патогеним грам-негативним микроорганизмима (Pseudomonas, Enterobactenaceae). Понекад су први знаци развоја ентероколитиса брзо погоршање стања пацијента и септички шок. Хируршко лечење у већини случајева само погоршава стање пацијената, стога пацијенте са симптомима акутног абдомена на позадини неутропеније треба да прегледа најискуснији хирург. Шансе пацијента за преживљавање у великој мери зависе од благовремености и исправности дијагнозе. Главни знак који омогућава дијагностиковање развоја неутропеничног ентероколитиса је значајно задебљање цревног зида (терминални делови илеума, цекума или узлазног колона) према подацима ултразвука или ЦТ-а. Поред тога, понекад се примећује умерена количина слободне течности у трбушној дупљи поред захваћеног црева и формирање инфламаторног конгломерата у илеалном региону. Због релативне реткости ове патологије, клиничар треба да усмери пажњу радиолога на подручје интересовања и мерење дебљине цревног зида.

Лечење неутропеничног ентероколитиса је углавном конзервативно. Због тежине стања пацијента, често нема шансе за „други покушај“, а емпиријска антибиотска терапија треба да утиче на цео спектар потенцијалних патогена, у овој ситуацији се најчешће користе имипенем + циластатин, или комбинација меропенема или цефепима са метронидазолом. Код тешких стања пацијената, са сликом септичког шока, овој терапији се додају амикацин 15 мг/кг дневно и ванкомицин 1 г 2 пута дневно. У развоју паралитичког илеуса, неопходна је назогастрична интубација ради декомпресије. Веома је пожељно прописати цитокине (факторе стимулације колонија G-CSF), пошто је код неутропеничног ентероколитиса обнављање нормалног нивоа неутрофила важно за повољан исход.

Хируршко лечење је тренутно индицирано само малој групи пацијената:

• Континуирано гастроинтестинално крварење након решавања неутропеније, тромбоцитопеније и корекције система коагулације.
• Присуство знакова перфорације црева у слободну трбушну дупљу.
• Присуство неконтролисане сепсе.
• Развој процеса који, у одсуству неутропеније, захтева хируршку интервенцију (апендицитис, дифузни перитонитис).

Код релативно стабилног пацијента, препоручује се одлагање хируршког лечења док се неутропенија не реши, чак и у случајевима ограниченог локализованог перитонитиса, перицекалног излива или сумње на оклузирану перфорацију. Ако је потребно, хируршка интервенција укључује ресекцију некротичног црева (најчешће десна хемиколектомија) или декомпресивну илеостомију.

Аноректалне инфекције

Аноректалне инфекције код пацијената са малигним неоплазмама су опасне по живот. Код пацијената који примају интензивну хемотерапију (главни фактор ризика), тешке аноректалне инфекције се примећују у приближно 5% случајева.

У том смислу, неопходно је спроводити доследне прегледе аноректалне области. Присуство великих жаришта омекшавања, мацерације коже је разлог за хитно прописивање терапије са обавезним антианаеробним дејством (цефтазидим + метронидазол или монотерапија карбапенемима). Дигитални ректални преглед пацијената се не врши, јер носи додатни ризик од ширења инфекције и крварења. ЦТ преглед је користан ако постоји сумња на ширење инфекције на карличне структуре. Индикације за хируршко лечење су прогресија инфекције упркос адекватној антибиотској терапији, очигледна некроза ткива или појава флуктуације.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Дијагностика

Анамнеза се користи за брзо идентификовање фактора ризика за развој одређене инфекције. Присуство инфективних компликација током претходних курсева сличне терапије предвиђа ризик од њиховог развоја током дате хоспитализације. На пример, анамнеза клостридијалног колитиса требало би да подстакне додатно тестирање (тест столице на токсин Clostridium difficile) у случају грознице и дијареје. Претходна инвазивна кандидијаза или аспергилоза могу предвидети поновну појаву инфекције током следећег периода неутропеније.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Физички преглед

Поред стандардних прегледа (аускултација, палпација абдомена итд.), неопходан је додатни темељан преглед свих области тела. Треба прегледати усну дупљу и ждрело (улцеративни дефекти код стоматитиса, одонтогене инфекције, апсцеси код тумора главе и врата), подручја претходно извршених биопсија и других инвазивних манипулација, перинеум (парапроктитис, апсцеси), подручја нокатних плоча и суседних ткива (панарицијум). Треба имати на уму да су на позадини имуносупресије типични знаци инфекције (црвенило, индурација, едем итд.) слабо изражени чак и у случају значајног обима оштећења ткива (флегмон).

Лабораторијска истраживања

Неопходни дијагностички минимум, без обзира на тестове који се изводе за друге индикације:

• комплетна крвна слика са бројем белих крвних зрнаца,
• биохемијски тест крви (глукоза и укупни протеини, билирубин и креатинин, уреа, ензими јетре),
• култура урина пре прописивања антибактеријске терапије,
• хемокултура пре прописивања антибактеријске терапије (узорци крви морају се узети са најмање две тачке из сваког лумена комплетне крвне артерије, ако је присутан, и из периферне вене),
• сетве патолошких ексудата (спутум, гној) и материјала из потенцијално инфицираних жаришта (аспират из подручја поткожног целулитиса).

Инструментално истраживање

Рендгенски снимак грудног коша. У присуству симптома оштећења плућа, ЦТ је пожељнији, јер може открити упалу плућа код 50% пацијената који немају промене на стандардном рендгенском снимку.

Ултразвук абдоминалних органа у присуству тегоба и анамнезе (дијареја, бол у стомаку).

Карактеристике дијагнозе и лечења инфекције у различитим клиничким ситуацијама

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Пацијенти без тешке неутропеније

Код пацијената без тешке неутропеније (неутрофили > 0,5 x 10 ⁹ /л) који не примају конзервативну антитуморску и цитостатску терапију:

• низак степен имуносупресије,
• нормална или благо повећана тежина инфективних компликација,
• уобичајени спектар патогена, који зависи од локације тумора и хируршке интервенције,
• клиничка слика инфективног процеса је нормална,
• тактике лечења и испитивања су типичне,
• Фактори ризика за инфекције укључују опструкцију шупљих органа и нарушавање интегритета баријерног ткива.

Пацијенти са неутропенијом

Степен имуносупресије код пацијената са неутропенијом зависи од нивоа неутрофила у крви:

• <1,0x10 ⁹ /л - повећано,
• <0,5x10 ⁹ /л - високо,
• <0,1U10 ⁹ /l - изузетно високо.

Најопаснија је неутропенија <0,1x10 ⁹ /л која траје дуже од 10 дана. Пацијент доживљава теже инфективне компликације, убрзано ширење патогена (бактеријемија, фунгемија се срећу много чешће), а последице „баналних“ инфекција могу бити катастрофалне, на пример, код грам-негативне инфекције, дводневно одлагање прописивања антибиотика доводи до смрти >50% пацијената. Узрочници инфекције су најчешће бактерије, углавном грам-позитивне, гљивице, код продужене неутропеније, повећан је удео гљивичних патогена.

Клиничка слика инфективног процеса је атипична, замућена одсуством кашља, спутума и радиографских промена код пнеумоније, одсуством пиурије код уринарних инфекција и плеоцитозе код менингитиса, масивним флегмонима без изражене индурације и црвенила итд. Једини симптом инфекције који се примећује једнако често као и код пацијената без неутропеније је грозница. У том смислу, код неутропеније, фебрилна грозница је довољан основ за прописивање антибиотика.

Код фебрилне неутропеније, ниво неутрофила је <0,5x10 ⁹ /л или <1,0x10 ⁹ /л са тенденцијом брзог смањења. Тактика лечења и испитивања је уско повезана са горе описаним карактеристикама (видети анамнезу, физички преглед, лабораторијски/инструментални преглед).

Лечење инфекције на позадини неутропеније захтева обавезну примену антибактеријских лекова широког спектра који имају бактерицидно дејство на најопасније патогене. Афебрилни пацијенти са неутропенијом који имају знаке или симптоме сличне онима инфекције такође примају антибактеријску терапију.

Главне разлике у тактикама лечења у присуству и одсуству неутропеније

Докази о инфекцији	Без неутропеније	Са неутропенијом
Бактериолошки документовано (патоген идентификован)	Антибиотска терапија према спектру осетљивости патогена	Антибиотици широког спектра са обавезним дејством против Pseudomonas acidovorans + антибиотска терапија усмерена на резистентни патоген
Клинички документовано (жариште инфекције идентификовано)	Антибиотска терапија усмерена на највероватнији патоген	Антибиотици широког спектра са обавезним дејством против Pseudomonas acidovorans +/- антибиотска терапија усмерена на највероватније резистентни патоген
Грозница непознатог порекла (извор и узрочник нису идентификовани)	Прописивање антибиотске терапије само уз клиничку или бактериолошку потврду инфекције или у изузетно тешком стању пацијента	Емпиријска антибиотска терапија широког спектра са обавезним дејством против Pseudomonas acidovorans

У случају инфективног процеса изазваног резистентном грам-негативном флором, могућа је комбинација основног лека са аминогликозидом (амикацин 15 мг/кг једном дневно интравенозно). У случају тешког оштећења слузокоже или сумње на катетерску сепсу, ванкомицин се прописује по 1 г два пута дневно интравенозно. Даљу модификацију антибактеријске терапије пожељно је спровести у сарадњи са специјалистом који је спровео антитуморски третман.

Алгоритам деловања у најчешће срећеним клиничким ситуацијама

Клиничка ситуација	Преглед и лечење
Неутропенична грозница која перзистира упркос терапији антибиотицима широког спектра (3-7 дана) без идентификованог инфективног жаришта	Поновно испитивање Додавање емпиријске антифунгалне терапије (амфотерицин Б 0,5-0,6 мг/кг дневно или флуконазол 400 мг дневно) Ако је флуконазол претходно коришћен, мора се заменити амфотерицином Б
Повратак грознице након 14 или више дана почетно ефикасне терапије (без идентификованог извора инфекције)	Веома сумњиво на гљивичну инфекцију. Прописати емпиријску терапију амфотерицином Б у дози од 0,5-0,6 мг/кг дневно. Урадити компјутеризовану томографију (ЦТ). Ако се сумња на инфекцију буђи, прописати БАЛ и биопсију. Ако се дијагноза потврди, амфотерицин Б у високим дозама (1,0-1,5 мг/кг дневно).
Упорна или рекурентна грозница без идентификованог жаришта на позадини опоравка нивоа неутрофила	Могућа хепатоспленична кандидијаза. Спровести ултразвук и/или ЦТ абдоминалних органа. Уколико се открију жаришта, индицирана је перкутана биопсија иглом са бактериолошким прегледом.
Грам-позитивни микроорганизам у крви узетој пре почетка емпиријске антибиотске терапије	Додати ванкомицин
Грам-негативни микроорганизам у крви узетој пре почетка емпиријске антибиотске терапије	Ако је стање пацијента стабилно, потребно је наставити почетну антибиотску терапију; у случају клиничке нестабилности, потребно је заменити цефтазидим (ако се користи у почетку) карбапенемима и додати аминогликозид. Модификацију режима према спектру осетљивости патогена треба спровести након добијања података из бактериолошке лабораторије.
Грам-позитивни микроорганизам у крви добијеној током емпиријске антибиотске терапије	Додати ванкомицин
Грам-негативни микроорганизам у крви добијеној током емпиријске антибиотске терапије	Сумња на резистентни патоген (у зависности од коришћеног антибиотског режима) Ако је цефтазидим првобитно коришћен, заменити га карбапенемима и додати аминогликозид. Ако су карбапенеми првобитно коришћени, онда је највероватнији патоген Pseudomonas. Треба прописати ципрофлоксацин и триметоприм. Даља модификација терапије се врши на основу података о осетљивости.
Некротични гингивитис	Ако су цефтазидим или цефепим коришћени у почетној терапији, постоји велика вероватноћа анаеробних патогена . Замена карбапенемима или додавање метронидазола је неопходна да би се утицало на потенцијални анаеробни патоген.
Знаци синуситиса	Дренажа синуса у дијагностичке и терапијске сврхе. Вероватна је грам-негативна инфекција (Enterobacteriaceae или Pseudomonas), са неутропенијом >10 дана, вероватнија је инфекција плесни.
Нови плућни инфилтрати након решавања неутропеније	Може доћи до „манифестације“ инфламаторног одговора на старе инфективне жаришта. Ако пацијент нема симптоме - посматрање, ако постоје симптоми - БАЛ и биопсија ради идентификације узрочника.
Дифузни инфилтрати	Ако пацијент прима глукокортикоиде - сумња на упалу плућа изазвану Pneumocystis carinii Могуће инфекције изазване респираторним вирусима, бактеријском упалом плућа и неинфективним узроцима (крварење, ARDS, токсичност хемотерапијских лекова и зрачења) Веома је пожељно хитно извршити БАЛ
Акутни бол у стомаку	Диференцијална дијагноза обухвата болести примећене ван периода неутропеније (холециститис, апендицитис, итд.) и неутропенични ентероколитис . Антибиотска терапија је потребна да би се покрила цревна флора и анаеробни патогени (цефтазидим или цефепим + метронидазол, или монотерапија имипенемом). Ако је потребно, хируршка интервенција.
Периректална инфекција	Антибиотска терапија је потребна да би се покрила цревна флора и анаеробни патогени (цефтазидим или цефепим + метронидазол, или монотерапија имипенемом). Ако је потребно - хируршка интервенција.
Целулитис у подручју уметања катетера	Највероватније грам-позитивни патогени - становници коже (могуће отпорни) Мора се додати ванкомицин
Инфекција дуж катетера (тунелитис)	Највероватније грам-позитивни патогени - становници коже (могуће резистентни) Неопходно је уклањање катетера и додавање ванкомицина.
Супурација (испуштање) око катетера	Очистите ивице, уклоните ексудат. Пошаљите ексудат на бактериолошки преглед. Ако је потребно - уклоните катетер и примените антибиотску терапију.
Локална инфекција катетера изазвана Aspergillus-ом или Mycobacterium-ом	Уклањање катетера, локални третман. Може бити потребно уклањање ткива око поткожног тунела. Антиинфективна терапија у зависности од патогена.
Бактеријемија повезана са катетером	Додати потребан антибиотик. Уклонити катетер ако се открије високо отпоран патоген (Mycobacterium, Candida albicans). Уклањање је такође индицирано у случају резистенције на антибактеријску терапију и/или хемодинамске нестабилности.
Нови жаришта инфилтрације током неутропеније	Могуће резистентне бактерије или плесни. Ако БАЛ материјал или спутум нису информативни - емпиријска терапија амфотерицином Б у високим дозама (1-1,5 мг/кг дневно).

Пацијенти са оштећењем слузокоже

Пацијенти са оштећењем слузокоже имају низак степен имуносупресије, могућ је развој истовремене неутропеније, повећана је тежина инфективних компликација, будући да је оштећена слузокожа велика „површина ране“ која долази у контакт са високопатогеним микроорганизмима и околином (орални секрет, фецес итд.). Спектар патогена зависи од подручја оштећења; код оштећења слузокоже усне дупље детектују се претежно грам-позитивни патогени, код оштећења слузокоже црева - грам-негативни и анаеробни патогени.

Клиничка слика инфективног процеса је уобичајена. Код тешког оштећења, чешће се примећује фулминантни ток системских инфекција (стрептококни синдром, шок код неутропеничног ентероколитиса), што је последица великог броја патогена и токсина који улазе у крв.

Тактика лечења и испитивања повезана је са горе описаним карактеристикама (видети анамнезу, физички преглед, лабораторијски/инструментални преглед). У присуству знакова оштећења слузокоже усне дупље, орофаринкса, једњака и инфекције која захтева смештај на одељење интензивне неге, оправдано је додати ванкомицин антибактеријској терапији прве линије. У развоју тешке системске инфекције на позадини тешког оштећења цревне слузокоже, прописује се најагресивнија антибактеријска терапија: карбапенеми + аминогликозиди + ванкомицин +/- антифунгални лек.

Пацијенти који примају глукокортикоиде

Пацијенти који примају глукокортикоиде имају висок степен имуносупресије, а инфективне компликације су посебно тешке. Код дуготрајне употребе лекова, чак и у релативно малим дозама (8-16 мг дексаметазона дневно), вероватноћа развоја инфективних компликација значајно се повећава. Узрочници инфекције су најчешће квасце и плесни.

Могуће је да уобичајени инфективни процес има мало симптома; лекар мора бити опрезан у погледу дијагностиковања „неуобичајених“ инфекција.

Тактика лечења и испитивања је уско повезана са горе описаним карактеристикама (видети анамнезу, физички преглед, лабораторијски/инструментални преглед). У случају развоја неуобичајених симптома инфективног процеса, веома је пожељно укључити консултанта са искуством у лечењу пацијената са атипичним инфекцијама (хематолог, специјалиста за инфективне болести).

Пацијенти након спленектомије

Спленектомисани пацијенти имају висок степен имуносупресије против инкапсулираних бактерија, а профилактичка употреба пеницилина повећава ризик од присуства резистентних патогена.

Након спленектомије, инфекције изазване инкапсулираним патогенима су необично тешке и брзо фаталне.

Тактика испитивања пацијената је уобичајена, пожељно је добити податке о профилактичкој употреби пеницилина. Препарати који су активни против инкапсулираних бактерија се обавезно прописују: цефалоспорини, макролиди, триметоприм + сулфаметоксазол. Пеницилини се користе само у одсуству профилактичке терапије.

Пацијенти након трансплантације и хемотерапије

Пацијенти који су прошли хемотерапију (флударабин, кладрибин, алемтузумаб) и алогени трансплантат коштане сржи имају изузетно висок степен имуносупресије, посебно у односу на ћелијски имунитет, који перзистира месецима и годинама након лечења. Након лечења, пацијент има висок ризик од развоја опортунистичких инфекција које су типичне за њиховог узрочника, што је, међутим, неуобичајено за реаниматора.

Током лечења и прегледа, препоручљиво је укључити специјалисту који има искуства у лечењу опортунистичких инфекција у самој почетној фази.