Хантеров синдром

Хантеров синдром је генетски дефект у интрацелуларном катаболизму угљених хидрата (гликозаминогликана) који се преноси на мушкарце путем X-везаног рецесивног наслеђивања и узрокује абнормалности скелета и органа и менталну ретардацију.

Овај синдром се назива и мукополисахаридоза типа II и класификује се као болест складиштења лизозома. Према МКБ-10, ова конгенитална ензимопатија је класификована као метаболички поремећај и има шифру Е76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиологија

Према речима страних стручњака, у свету постоји само око две хиљаде живих пацијената који пате од Хантеровог синдрома. Њих 500 живи у САД, 70 у Кореји, 20 на Филипинима, 6 у Ирској. По један живи пацијент је забележен у Чилеу, Пакистану, Индији, Палестини, Саудијској Арабији, Ирану и Новом Зеланду.

Студија о инциденцији међу британским мушкарцима показала је да је стопа била приближно један случај на 130.000 живорођених дечака.

Према другим изворима, у европским земљама Хантеров синдром се открива код једног дечака од сваких 140-156 хиљада живорођене мушке деце.

Код женске деце, спорадични случајеви ове болести су изузетно ретки.

[ 5 ]

Узроци Хантеров синдром

Генетичари су утврдили да су узроци Хантеровог синдрома мутације у гену IDS (налази се на X хромозому, локус Xq28), који кодира I2S ензим.

Мукополисахариди, познати и као гликозаминогликани (ГАГ), су угљенохидратна компонента макромолекула сложених протеина названих протеогликани, који испуњавају просторе између ћелија и формирају матрицу. Матрица окружује ћелије и у суштини је „оквир“ ткива. Али као и многе друге биохемијске компоненте тела, протеогликани су подложни метаболизму. Конкретно, две врсте молекула ГАГ, дерматан сулфат и хепаран сулфат, морају се метаболизовати ензимом I2S, који је присутан у њиховом саставу као сулфатирана алфа-L-идуронска киселина.

Недостатак овог ензима код Хантеровог синдрома доводи до непотпуне хидролизе дерматана и хепаран сулфата, а они се акумулирају у лизозомима ћелија готово свих ткива (коже, хрскавице, тетива, интервертебралних дискова, костију, зидова крвних судова итд.). Такво кршење катаболизма гликозаминогликана повлачи за собом патолошке промене у структури ткива, а то, заузврат, узрокује стварање анатомских дефеката и функционалних поремећаја различитих система и органа.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фактори ризика

Очигледни фактори ризика за наслеђивање мукополисахаридозе типа II код мушког детета: присуство дефектног гена на X хромозому мајке, која је здрава (има други X хромозом који компензује мутацију гена), али је носилац измењеног IDS гена.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

Проучавајући патогенезу Хантеровог синдрома, ендокринолози су код пацијената са овом болешћу идентификовали недостатак једног од интрацелуларних ензима класе лизозомалне хидролазе - идуронат сулфатазе (I2S), која обезбеђује процес разградње мукополисахарида.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Симптоми Хантеров синдром

Брзина којом болест напредује од почетне фазе до клинички тешког облика значајно варира, а симптоми Хантеровог синдрома – односно њихово присуство и степен манифестације – разликују се у сваком конкретном случају.

Ова конгенитална болест је прогресивна патологија, чак и када је дијагноза формулисана као ослабљени или благи облик. Очигледно је да облик манифестације мукополисахаридозе типа II зависи од природе генетских мутација и одређује и старост манифестације болести и тежину патологије. Знаци тешког облика Хантеровог синдрома (тип А) се примећују у просеку у доби од две и по године и веома брзо се интензивирају. Код пацијената са ослабљеним обликом (тип Б), симптоми се могу појавити у пет до осам година (у просеку, према статистици, у 4,5 године) или чак у адолесценцији.

Треба имати на уму да се први знаци Хантеровог синдрома не манифестују при рођењу детета, већ почињу да се примећују након прве године живота. Ови симптоми су неспецифични - честе инфекције горњих дисајних путева, упала уха, ингвиналне или умбиликалне киле, па је тешко одмах поставити дијагнозу.

Како се акумулација гликозаминогликана у ћелијама различитих ткива наставља, појављују се клинички симптоми Хантеровог синдрома, као што су:

• увећање и грубље црте лица услед вишеструких дисостоза (пуне усне, велики округли образи, широк нос са спљоштеним мостом, задебљани језик);
• велика глава (макроцефалија);
• скраћивање цервикалне кичме;
• повећана величина абдомена;
• низак, промукао глас (због ширења вокалних жица);
• стридорно (хриштеће) дисање;
• апнеја (престанак дисања током спавања);
• неправилно формирање зубног реда (велики интердентални простори, задебљане десни);
• задебљање и смањена еластичност коже;
• папуларне кожне лезије боје слоноваче у мрежастом облику између лопатица на леђима, са стране грудног коша, на рукама и ногама (ови знаци су готово патогномонични за Хантеров синдром);
• прогресивни губитак слуха;
• увећање јетре и слезине (хепатоспленомегалија);
• успоравање раста (посебно приметно након три године);
• ограничење покретљивости зглобова што доводи до атаксије (флексионе контрактуре услед дезостозе мултиплекса и напрезања у структури хрскавице и тетива);
• ментална ретардација;
• ментални поремећаји у облику дефицита пажње, напада агресије и анксиозности, поремећаја спавања, компулзивних поремећаја итд.

[ 22 ], [ 23 ]

Компликације и посљедице

Последице и компликације даљег накупљања ГАГ у лизозомима ћелија утичу на:

• срчане функције (због задебљања залистака и миокарда, развијају се кардиомиопатија и аномалије залистака);
• респираторни тракт (развој опструкције услед акумулације хепаран и дерматан сулфата у ткивима трахеје);
• слух (потпуна глувоћа);
• мишићно-скелетни систем (деформација кичме, дисплазија карлице или главе бутне кости, кости зглоба, рани остеоартритис, проблеми са кретањем);
• интелигенција и когнитивне функције (са неповратном регресијом менталног развоја);
• Централни нервни систем и психа (проблеми у понашању).

Код Хантеровог синдрома типа Б, један орган може бити патолошки измењен, док интелектуалне способности готово да нису погођене: најчешће могу бити оштећене вербалне вештине и учење читања. Просечна старост смрти код благих случајева болести је 20-22 године, али очекивани животни век може бити око 40 година или више.

Тешки облик синдрома доводи до раније смртности (12-15 година) као резултат кардиореспираторних компликација.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Дијагностика Хантеров синдром

Данас, дијагноза Хантеровог синдрома укључује:

• преглед и идентификација видљивих знакова болести;
• тестови: урин за ниво гликозаминогликана и крв за активност ензима I2S;
• Биопсија коже на присуство идуронат сулфатазе у фибробластима и одређивање њене функционалне адекватности.

Генетска анализа (пренатална дијагностика) се врши у случајевима породичне историје овог синдрома, за шта се врши пункција амнионске кесе и испитује ензимска активност I2S у амнионској течности. Постоје и методе за одређивање активности овог ензима у крви пупчане врпце фетуса или у ткиву хорионских ресица (кордоцентезом и биопсијом).

Инструментална дијагностика се спроводи:

• Рентгенски снимак свих костију (за утврђивање аномалија осификације и деформација костију);
• Ултразвук абдоминалних органа;
• спирометрија;
• ЕКГ (за откривање срчаних абнормалности);
• ЕЕГ, ЦТ и МРИ мозга (за откривање церебралних промена).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагностика има за циљ да разликује Хантеров синдром од других врста мукополисахаридоза (Хурлеров, Шајев, Хурлеров синдром итд.), липохондродистрофије (гаргоилизам), мултиплог сулфатазног дефицита (мукосулфатидоза) итд.

Третман Хантеров синдром

Због урођене природе патологије, лечење Хантеровог синдрома фокусира се на палијативну негу - како би се смањили ефекти погоршања многих телесних функција. То јест, супортивно и симптоматско лечење се често фокусира на кардиоваскуларне компликације и проблеме са респираторним трактом. На пример, хируршко лечење у облику уклањања крајника и аденоида може отворити дисајне путеве детета и помоћи у ублажавању респираторних компликација. Међутим, како болест напредује, ткива се не враћају у нормалу, па се проблеми могу вратити.

Дуго времена, најефикаснији приступ је била трансплантација коштане сржи или трансплантација хематопоетских матичних ћелија као новог извора недостајућег I2S ензима. Трансплантација коштане сржи може побољшати или зауставити прогресију неких физичких симптома у раним фазама болести, али је бескорисна за прогресивну когнитивну дисфункцију. Стога се такве операције ретко изводе код Хантеровог синдрома.

Тренутни фокус је на терапији замене ензима, односно дуготрајној (а у овом случају доживотној) примени егзогеног ензима I2S. Главни лек за овај синдром је Елапрасе, који садржи рекомбинантни лизозомални ензим идурсулфазу, сличан ендогеном. Овај лек је прошао клиничка испитивања 2006. године и одобрила га је ФДА.

Код деце и адолесцената, Елапразу треба примењивати интравенозно путем инфузије једном недељно брзином од 0,5 мг по килограму телесне тежине. Могући нежељени ефекти укључују кожне реакције, главобоље и вртоглавицу, тремор, валунге у глави, скокове крвног притиска, поремећаје срчаног ритма, отежано дисање, бронхијалне грчеве, болове у зглобовима и стомаку, оток меких ткива итд.

Важан део лечења Хантеровог синдрома је физиотерапија: правилно одабран сет вежби помаже у одржавању покретљивости зглобова у раним фазама болести, а електрофореза и магнетна терапија помажу у смањењу интензитета болова у зглобовима. Симптоматска средства и витамини се такође прописују како би се подржало функционисање кардиоваскуларног система, плућа, јетре, црева итд.

Превенција

Превенција конгениталних синдрома, који укључују мукополисахаридозе, могућа је само пренаталном дијагностиком, као и генетским тестирањем будућих родитеља приликом планирања трудноће и саветовањем породица које већ имају болесно дете.

Код неке деце са Хантеровим синдромом, рана дијагноза може спречити или одложити развој озбиљних последица патологије, иако чак ни терапија замене ензима не може излечити генетски дефект.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Прогноза

Иако лечење може повећати очекивани животни век и побољшати квалитет живота деце са овом патологијом, пацијенти са тешким Хантеровим синдромом умиру пре него што наврше 15 година. А у одсуству менталних симптома, такви пацијенти са тешким инвалидитетом могу живети двоструко дуже.