Тумори герминативних ћелија

Тумори герминативних ћелија су неоплазме које се развијају из примарних герминативних ћелија људског ембриона, из којих се нормално формирају сперматозоиди и јајне ћелије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Епидемиологија

Тумори герминативних ћелија се сматрају ретким: чине 3% свих регистрованих малигних тумора у детињству. Истовремено, у првој години живота, тератоми и тератобластоми чине 20% свих регистрованих неоплазми. Њихова учесталост је 1 случај на 26.000-34.000 порођаја. Други врхунац инциденце примећен је код адолесцената узраста 15-19 година.

Као резултат миграције герминативних ћелија, тумори герминативних ћелија се развијају не само у гонадама, већ и у другим органима и ткивима фетуса и детета.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Учесталост тумора герминативних ћелија различитих локализација

• Сакрокоцигеална регија - 42
• Медијастинум - 7
• Ретроперитонеални простор - 4
• Тестис - 9
• Јајник - 24
• Област епифизе - 6
• Остале области - 6

Овај чланак разматра само екстракранијалне туморе заметних ћелија.

Хистогенеза тумора герминативних ћелија

Тумори герминативних ћелија развијају се из плурипотентних герминативних ћелија. Настају у ендодерму жуманчане кесе и нормално мигрирају одатле дуж задњег црева према урогениталном гребену на задњем трбушном зиду, где постају део гонада у развоју. У зависности од тога где се зауставе на путу миграције, ембрионалне герминативне ћелије могу довести до раста тумора у једном или другом подручју дуж средње линије тела. Стога се тумори герминативних ћелија налазе у различитим деловима тела; могу имати гонадну и екстрагонадну локализацију.

Због чињенице да током ембриогенезе клице у каудалном делу урогениталног гребена дуже перзистирају у поређењу са главом, тератоми и тератобластоми се чешће налазе у карличном региону, сакрокоцигеалном региону, ретроперитонеалном простору него у медијастинуму, у пределу врата и интракранијалном региону.

Тумори герминативних ћелија потичу од плурилотентне герминативне ћелије и стога могу да се састоје од деривата из сва три герминативна слоја. Као резултат тога, могу да садрже ткива која нису типична за анатомско место на којем тумор настаје.

Врста тумора који се развија зависи од пута миграције и степена зрелости ектопичних ћелија.

Хистолошка класификација

Хистолошки, тумори герминативних ћелија се деле на герминоме и туморе који нису герминативних ћелија. Потоњи укључују тератоме, туморе жуманчане кесе, ембрионални карцином, хориокарцином и мешовите туморе герминативних ћелија.

• Герминоми су тумори герминативних ћелија који настају у екстрагонадалним областима (пинеална регија, предњи медијастинум, ретроперитонеални простор). Неоплазма која је хистолошки идентична герминому, али се развија у тестису, назива се семином, а у јајницима дисгермином.

Тумори герминативних ћелија се деле на оне који луче (алфа-фетопротеин, бета-хорионски гонадотропин) и оне који то не чине.

• Тератоми су ембрионални тумори који садрже ткива сва три клицина слоја: ектодерма, ендодерма и мезодерма. Настају у сакрокоцигеалној регији, медијастинуму, јајницима и деле се на зреле тератоме (бенигна варијанта), незреле тератоме (интермедијарна варијанта) и малигне туморе - тератобластоме. Према својој структури, тератоми се деле на цистичне и солидне.
• Неоплазме жуманчане кесе (ендодермални синус) су екстрагонадални тумори герминативних ћелија који се јављају код мале деце у сакрокоцигеалној регији, а код старије деце у јајницима. Два типа повезана са узрастом су типична за локализацију у тестисима - код млађе деце и код адолесцената. Могуће је имати жаришта тумора жуманчане кесе код тератобластома. Тумори жуманчане кесе се класификују као високо малигни.
• Ембрионални рак (ембрионални карцином) може се наћи и у чистом облику и као компонента тератобластома. Локализује се у тестисима и јајницима. Чешће се јавља у адолесценцији.

Како се тумори герминативних ћелија манифестују?

Тумори герминативних ћелија се манифестују на различите начине. Њихови симптоми зависе од локализације неоплазме.

• Лумбално-сакрални регион - Деформација и увећање овог региона услед неоплазме.
• Медијастинум - Респираторни дистрес када тумор достигне велике величине.
• Ретроперитонеални простор - Симптоми карактеристични за ову локализацију.
• Тестис - Увећање тестиса због густе, гомољасте формације.
• Јајник - Палпабилан тумор трбушне дупље и карлице; ако је стабљика тумора увијена - бол у стомаку.
• Регион пинеалне жлезде - фокални и општи церебрални симптоми.

Сакрокоцигеални тератоми се обично откривају при рођењу и дијагностикују се без већих потешкоћа. Манифестација тумора герминативних ћелија тестиса има два врхунца инциденце: до 4 године (већина случајева) и у периоду преко 14-15 година. Истовремено, биологија у раном детињству и адолесценцији је различита: у млађој старосној групи срећу се неоплазме жуманчане кесе и зрели тератоми, док се код адолесцената - тератобластом и семином. За разлику од добро визуелизоване локализације у тестису, други екстракранијални тумори герминативних ћелија (медијастинум, трбушна дупља, мала карлица) код деце се обично јављају у III-IV стадијуму процеса. Манифестација дисгерминома јајника јавља се у препубертетском и пубертетском периоду (8-12 година). Тумори герминативних ћелија медијастинума откривају се у раном детињству и код адолесцената. Истовремено, у узрасту од 6 месеци до 4 године, представљени су тератобластомима, туморима жуманчане кесе и ембрионалним карциномом. У адолесценцији, међу туморима заметних ћелија преовладава тип тумора герминативних ћелија медијастинума.

Симптоми метастатских лезија зависе од локализације и степена развоја метастатског процеса и немају специфичне знаке у поређењу са другим малигним неоплазмама. Комплекс туморских симптома може се развити са тератобластомом у случају масивних дезинтегрирајућих неоплазми.

Класификација (клиничка стадија)

Студијска група POG/CCSG користи одвојене постоперативне системе стадијума за неоплазме тестиса, јајника и екстрагонадних герминативних ћелија.

I. Тумори герминативних ћелија тестиса.

• Стадијум I - тумор је ограничен на тестис, потпуно уклоњен високом ингвиналном или транскроталном орхофуникулектомијом. Нема клиничких, радиолошких или хистолошких знакова ширења тумора ван органа. Садржај туморских маркера, проучаван узимајући у обзир време полураспада (алфа-фетопротеин - 5 дана, бета-хЦГ - 16 сати), није повећан. Код пацијената са нормалним или непознатим почетним вредностима туморских маркера, ретроперитонеални лимфни чворови нису захваћени.
• II стадијум - изводи се транскротална орхиектомија. Микроскопски се утврђује присуство неоплазме у скротуму или високо у сперматичној врпци (мање од 5 цм од њеног проксималног краја). Ретроперитонеални лимфни чворови су захваћени тумором (величина мања од 2 цм) и/или је повећан садржај туморских маркера (узимајући у обзир време полураспада).
• Трећа фаза - тумор утиче на ретроперитонеалне лимфне чворове (величине више од 2 цм), али нема оштећења тумором абдоминалних органа и нема ширења тумора ван трбушне дупље.
• Четврта фаза - удаљене метастазе, укључујући јетру.

II. Тумори герминативних ћелија јајника.

• Стадијум I - тумор је ограничен на јајник (јајнике), течност из лаважа из перитонеума не садржи малигне ћелије. Нема клиничких, радиолошких или хистолошких знакова ширења тумора ван јајника (присуство перитонеалне глиоматозе се не сматра основом за промену стадијума I у виши). Садржај туморских маркера није повећан с обзиром на њихово време полураспада.
• Стадијум II - микроскопски детектовати туморске лезије лимфних чворова (величине мање од 2 цм), течности за лаваж из перитонеума не садрже малигне ћелије (присуство перитонеалне глиоматозе се не сматра основом за промену стадијума II у виши). Садржај туморских маркера није повећан с обзиром на њихов полуживот.
• Стадијум III - лимфни чворови су захваћени тумором (величине више од 2 цм). Након операције, остаје масивни тумор или се врши само биопсија. Оштећење тумором суседних органа (нпр. оментум, црево, бешика), течност за лаваж из перитонеума садржи малигне ћелије. Садржај туморских маркера може бити нормалан или повишен.
• Четврта фаза - удаљене метастазе, укључујући јетру.

III. Екстрагонадални тумори герминативних ћелија.

• Фаза I - потпуно уклањање неоплазме на било којој од њених локација; ако је локализована у сакрокоцигеалној регији, тртична кост се уклања, хистолошки, ресекција је унутар здравих ткива. Садржај туморских маркера је нормалан или повећан (али се смањује узимајући у обзир њихов полуживот). Регионални лимфни чворови нису погођени.
• Стадијум II - малигне ћелије се микроскопски идентификују дуж линије ресекције, лимфни чворови нису погођени, садржај туморских маркера је нормалан или повишен.
• Стадијум III - након операције остаје масивна неоплазма или се врши само биопсија. Ретроперитонеални лимфни чворови могу, али и не морају бити погођени тумором. Нивои туморских маркера су нормални или повишени.
• Четврта фаза - удаљене метастазе, укључујући јетру.

[ 17 ], [ 18 ]

Како се препознају тумори герминативних ћелија?

Дијагностика примарне лезије код тумора герминативних ћелија обухвата ултразвук, радиографију, ЦТ и/или МРИ, ултразвучно доплер ангиосканирање. Дијагностика могућих метастаза обухвата рендген грудног коша, ултразвук абдоминалне дупље и регионалних зона, мијелограмски преглед. Да би се искључила неоплазма неурогене природе, у случају локализације неоплазме у медијастинуму, ретроперитонеалном простору, пресакралној регији, треба испитати излучивање катехоламина и њихових метаболита.

Тумори герминативних ћелија сакрокоцигеалне регије захтевају идентификацију (ако постоји) пресакралне компоненте неоплазме. Ово захтева ректални преглед и пажљиву процену ултразвучних и ЦТ или МРИ података.

Тумори герминативних ћелија се одликују чињеницом да је могуће проценити степен малигнитета пре добијања хистолошког закључка коришћењем Абелев-Татариновљеве реакције - проучавања концентрације алфа-фетопротеина у крвном серуму. Овај протеин нормално синтетишу ћелије жуманчане кесе, јетре и (у малим количинама) гастроинтестиналног тракта фетуса. Биолошка улога алфа-фетопротеина је да, продирући кроз плаценту у крв труднице, инхибира имунолошку реакцију одбацивања фетуса од стране мајчиног организма. Алфа-фетопротеин почиње да се синтетише у раним фазама интраутериног развоја. Његов садржај достиже свој максимум у термину трудноће од 12-14 месеци, падајући на ниво одрасле особе до 6-12 месеци постнаталног живота. Малигни тумори герминативних ћелија способни су да синтетишу алфа-фетопротеин, стога нам проучавање Абелев-Татариновљеве реакције омогућава да проценимо степен малигнитета неоплазме. Код детета млађег од 3 године, са тешким стањем које чини било какву хируршку интервенцију непожељном, чак и у обиму биопсије, висок титар алфа-фетопротеина може послужити као основа за започињање антитуморског лечења без морфолошке верификације дијагнозе. Приликом одређивања динамике садржаја алфа-фетопротеина у крвном серуму, треба узети у обзир време полураспада овог протеина и зависност овог индикатора од старости.

У дијагностици тератобластома и других тумора герминативних ћелија, важну улогу играју и други туморски маркери - канцер ембрионални антиген (CEA), бета-хумани хорионски гонадотропин (бета-хЦГ) и плацентарни алкални фосфат. Повећање овог другог индикатора повезано је са присуством синцитиотрофобласта у ткиву неоплазме. Полуживот бета-хЦГ је 16 сати (код деце млађе од годину дана - 24-36 сати).

У мањем броју случајева, тератобластом може напредовати без повећања алфа-фетопротеина и других туморских маркера. С друге стране, повећање алфа-фетопротеина не мора нужно указивати на присуство тумора герминативних ћелија. Овај индикатор се такође повећава код малигних тумора јетре.

Обавезне и додатне студије код пацијената са сумњом на туморе герминативних ћелија

Обавезни дијагностички тестови

• Комплетан физички преглед са проценом локалног стања
• Клинички тест крви
• Клиничка анализа урина
• Биохемија крви (електролити, укупни протеини, тестови функције јетре, креатинин, уреа, лактат дехидрогеназа, алкална фосфатаза, метаболизам фосфора и калцијума)
• Коагулограм
• Ултразвук погођеног подручја
• Ултразвук абдоминалних органа и ретроперитонеалног простора
• ЦТ (МРИ) погођеног подручја
• Рентгенски снимак органа грудног коша у пет пројекција (равна, две бочне, две косе)
• Истраживање туморских маркера
• Проучавање излучивања катехоламина
• Пункција коштане сржи са две тачке
• ЕКГ
• ЕхоЦГ
• Аудиограм
• Код деце старије од 3 године и са нормалним и сумњивим вредностима алфа-фетопротеина или бета-хЦГ
• Завршна фаза је биопсија неоплазме (или потпуно уклањање) ради верификације цитолошке дијагнозе. Препоручљиво је направити отиске биопсије за цитолошки преглед.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Додатни дијагностички тестови

• Ако се сумња на метастазе у плућима - ЦТ грудних органа
• Ако се сумња на метастазе у мозгу - ЕхоЕГ и ЦТ мозга
• Ултразвучно дуплекс ангиосканирање у боји погођеног подручја

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Како се лече тумори герминативних ћелија?

Лечење бенигних тумора герминативних ћелија је хируршко, док се малигни тумори лече комбиновано и свеобухватно. Користе се радиотерапија и курсна хемотерапија платином, ифосфамидом и етопозидом. У случају дисгерминома, хеморадиотерапија се прописује иницијално за неоперабилне туморе, а након операције - у постоперативним стадијумима II-IV. У случају других хистолошких варијанти малигних тумора герминативних ћелија (нпр. тумор жуманчане кесе, хориокарцином, ембрионални рак), лечење у свим стадијумима се састоји од операције и постоперативне хемотерапије.

Уколико се открије ресектабилна неоплазма, прва фаза лечења је радикална операција. У случају неоперабилног примарног тумора, биопсија би требало да буде довољна. Радикална операција се изводи након неоадјувантне хемотерапије и стицања знакова ресектабилности тумора на његовој позадини. У случајевима откривања неоплазме код деце млађе од 3 године и непожељности операције чак и у обиму биопсије због тежине стања пацијента, висок титар алфа-фетопротеина или Б-хЦГ служи као основа за одбијање дијагностичке операције и започињање хемотерапије без морфолошке потврде дијагнозе.

Конгенитални тератоидни тумор сакрокоцигеалне регије треба уклонити што је пре могуће. Треба имати на уму да ова неоплазма може имати две компоненте: сакрокоцигеалну, која се уклања перинеалним приступом, и пресакралну, која се уклања лапаротомским приступом. Стога је у таквим случајевима неопходна операција комбинованим абдоминоперинеалним приступом. Неоткривена и неуклоњена пресакрална компонента постаје извор рекурентног раста, док је у случају почетно бенигне варијанте неоплазме могућа њена малигност са развојем малигног рецидива. Пре операције, како би се избегла повреда ректума, у њега се убацује цев ради контроле његовог положаја. Императивна је ресекција тртичне кости, а у случају распрострањених лезија - сакрума. Током операције треба узети у обзир тип тумора (цистични, солидни). У првом случају, потребно је избегавати отварање цистичних шупљина.

Ако се након уклањања сакрокоцигеалног тумора добију морфолошки подаци о бенигној природи процеса, тумор се процењује као зрели тератом, а лечење се прекида. Слика малигнитета у хистолошким препаратима постаје основа за дијагнозу тератобластома, што захтева хеморадиотерапију. У случају незрелих тератома, пацијенти се остављају под посматрањем након операције, хемотерапија се спроводи само ако се дијагностикује рецидив неоплазме.

Тумори герминативних ћелија јајника, као и друге неоплазме ретроперитонеалног простора, уклањају се лапаротомским приступом. Изводи се салпинго-оофоректомија са тумором. У случају једностраног оштећења јајника, уз његово уклањање, треба извршити и биопсију супротног јајника. Такође, приликом уклањања тумора јајника, потребно је ресекција великог оментума (овај други, због механизма контактне метастазе, може бити захваћен метастазама) и извршење биопсије ретроперитонеалних лимфних чворова. Присуство асцитне течности је индикација за њен цитолошки преглед. Билатерално оштећење тумора је индикација за уклањање оба јајника.

Карактеристика тератома јајника је могућност засејавања перитонеума туморским ћелијама (тзв. перитонеална глиоматоза). Перитонеална глиоматоза може бити микроскопска или макроскопска лезија. У случајевима перитонеалне глиоматозе, препоручљиво је прописати постоперативну хемотерапију.

Тумори герминативних ћелија медијастинума

Ако је тумор локализован у медијастинуму, врши се торакотомија. У неким случајевима, у зависности од локализације, могућа је стернотомија.

Тумори герминативних ћелија тестиса

У случају туморског оштећења тестиса, орхофуникулектомија се изводи из ингвиналног приступа са високом лигацијом семенске врпце. Уклањање или биопсија ретроперитонеалних лимфних чворова се врши (из лапаротомског приступа) као операција другог погледа, након програмске хемотерапије по индикацији.

Ако плућне метастазе присутне пре почетка лечења перзистирају на рендгенским снимцима и ЦТ скенима и сматрају се ресектабилним, неопходно је њихово хируршко уклањање.

Каква је прогноза за туморе заметних ћелија?

Малигни екстракранијални тумори герминативних ћелија имали су изузетно неповољну прогнозу пре ефикасне хемотерапије. Уз примену хемотерапије постигнута је 5-годишња стопа преживљавања од 60-90%. Прогноза зависи од хистолошке варијанте, старости, локализације и преваленције неоплазме, као и почетног нивоа туморских маркера. Код тератома сакрокоцигеалне регије, прогноза је боља код пацијената до 2 месеца. Код тератома медијастинума, прогноза је боља код пацијената до 15 година. Повољни хистолошки тумори герминативних ћелија (терминоми, тератоми без жаришта туморског ткива неповољних хистолошких варијанти) имају бољу прогнозу у поређењу са неповољним (ембрионални карцином, тумор жуманчане кесе, хориокарцином). Прогноза је лошија код вишег нивоа туморских маркера пре почетка лечења у поређењу са пацијентима са нижим нивоом.

Негерминоцитни тумори гонада

Негерминогени тумори гонада су ретки у детињству, али се јављају код деце. Ова врста патологије захтева диференцијалну дијагностику са таквим неоплазмама као што су герминогени тумори, као и одговарајући третман.

Сертолиом (сустеноцитом, анробластом) је обично бенигни. Открива се у било ком узрасту, али је чешћи код дечака. Клинички, сертолиом се манифестује туморском формацијом тестиса. Неоплазма се састоји од сустеноцита који формирају цевасте структуре.

Лејдигом (тумор интерстицијалних ћелија) потиче од гландулоцита. Обично је бенигни. Јавља се код дечака узраста од 4 до 9 година. Као резултат хиперсекреције тестостерона и неких других хормона, код оболелих дечака почиње превремени сексуални развој. Хистолошки, неоплазма се не разликује од ектопичног ткива коре надбубрежне жлезде. У оба случаја се изводи ингвинална орхофуникулектомија (као опција - орхиектомија из скротумалног приступа).

Бенигне цисте јајника чине 50% свих тумора јајника. Цисте се могу открити случајним ултразвуком, као и лапаротомијом која се изводи због „акутног абдомена“ са торзијом или увијањем цисте. Такве пацијенткиње морају бити подвргнуте тестирању туморских маркера пре и после операције.

Остали тумори јајника су изузетно ретки. Гранулозоћелијски тумори (текоми) су бенигне неоплазме стромалног порекла. Тумор се манифестује као превремени сексуални развој. Цистаденокарцином се разликује од других тумора само хистолошки. У изолованим случајевима описана је примарна манифестација не-Хоџкиновог малигног лимфома јајника.

Гонадобластоми се откривају код пацијената са гонадном дисгенезом (прави хермафродитизам). Женски фенотип са знацима вирилизације присутан је код 80% пацијената. Преосталих 25% пацијената има мушки фенотип са знацима крипторхизма, хипоспадије и/или присуством унутрашњих женских гениталних органа (материца, јајоводи или њихови рудименти). Хистолошки преглед открива комбинацију герминативних ћелија и елемената незрелих гранулозних, Сертолијевих или Лајдигових ћелија. Ове неоплазме треба хируршки уклонити заједно са гонадама због високог ризика од малигнитета ових других. Цитогенетски кариотипински преглед се врши да би се утврдио прави пол пацијента.