Фенилпирувинска олигофренија или фенилкетонурија

Према статистици, код једног од 10-15 хиљада новорођенчади дијагностикује се генетски одређена неурокогнитивна патологија - фенилпирувинска олигофренија, која се развија због конгениталног поремећаја метаболизма есенцијалне аминокиселине фенилаланина.

Болест је први пут идентификована 1930-их година у Норвешкој од стране лекара Ивара Фолинга, који ју је назвао хиперфенилаланинемија. Данас се патологија обично назива фенилкетонурија, њен код према МКБ 10 је Е70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци фенилпирувичне олигофреније

Генетски узроци фенилпирувичне олигофреније су рецесивно наслеђивање код детета од родитеља који су носиоци два мутирана алела ензима фенилаланин хидроксилазе (фенилаланин-4-монооксигеназе). Као резултат тога, детету потпуно или делимично недостаје овај ензим, који је неопходан за разградњу фенилаланина (протеиногене α-амино-β-фенилпропионске киселине) до тирозина [2-амино-3-(4-хидроксифенил)пропанске киселине].

Генетичари су утврдили да је патогенеза ове болести повезана са више од 500 различитих хомозиготних или хетерозиготних структурних мутација у хромозому 12 - у генима јетреног ензима фенилаланин хидроксилазе 12q23.2 или 12q22-q24.1. Мутација гена доводи до чињенице да се ниво овог ензима, неопходног за оксидацију фенилаланина садржаног у протеинској храни, смањује за 4 или више пута.

Као резултат тога, с једне стране, долази до акумулације вишка фенилаланина у крви, што је токсично за развој мозга. У овом случају, фенилаланин, који се не може претворити у тирозин, разлаже се деаминацијом да би се произвела фенилпирувинска киселина (2-оксо-3-фенилпропионска киселина или фенилпируват). Ова киселина се, заузврат, претвара у фенилсирћетну киселину (фенилацетат) и фенилмлечну киселину (фениллактат), које негативно утичу на ћелије мозга и централног нервног система.

С друге стране, примарни узроци фенилпирувичне олигофреније (урођени недостатак фенилаланин хидроксилазе и његова последица - вишак фенилаланина) доводе до смањења нивоа других аминокиселина у мозгу (триптофан, треонин, метионин, валин, изолеуцин, леуцин), што потпуно ремети процес биосинтезе неуротрансмитера који преносе нервне импулсе - допамина и норепинефрина - и узрокује прогресивно оштећење менталног и физичког развоја код деце.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми фенилпирувичне олигофреније

Вишак фенилаланина у телу манифестује се код одојчади, а његови први знаци су: летаргија и поспаност; проблеми са сисањем; конвулзије; повраћање; екзематозне лезије епидермиса; буђав (мишји) мирис тела, урина и даха (због повећаног садржаја фенилацетата, који се оксидује у фенилкетоне).

Примећују се следећи типични симптоми фенилпирувичне олигофреније: успоравање раста; мишићна хиперкинеза, тремор или смањен мишићни тонус; психотични напади праћени немотивисаном раздражљивошћу и бесом; смањене интелектуалне способности или ментална ретардација.

Деца са фенилкетонуријом такође имају хипопигментацију - знатно светлију и тању боју коже, косе и очију у поређењу са родитељима. Непосредни узрок овог симптома је недостатак тирозина, који, када се оксидује у меланоцитима епидермиса, формира пигмент меланин.

Како су приметили стручњаци из области дечје психијатрије, клиничка слика фенилпирувичне олигофреније зависи од степена оштећења можданих ћелија, а беба са патологијом може изгледати нормално током првих неколико месеци живота. Ако болест није откривена одмах након рођења, а дете није дуго примало лечење, онда следе последице: неповратно оштећење мозга и његове компликације у облику тешке или дубоке менталне ретардације (имбецилност или идиотизам).

А онда се могу јавити следећи симптоми фенилпирувичне олигофреније: низак раст, краниофацијалне абнормалности (микроцефалија, истурена горња вилица, широко размакнути зуби, оштећен развој зубне глеђи), повећан мишићни тонус и тетивни рефлекси, хиперактивност, лоша координација покрета и неспретан ход, повећана раздражљивост и други проблеми у понашању и неуролошки проблеми, све до менталних поремећаја.

Дијагноза фенилпирувичне олигофреније

Рана дијагноза фенилпирувичне олигофреније и брзо лечење су изузетно важни, смањујући ризик од развоја менталне ретардације са 80-90% на 6-8% (према CLIMB – Националном информационом центру за метаболичке болести, Велика Британија).

У том циљу, неонатални скрининг на фенилкетонурију треба обавити код одојчади трећег до четвртог дана након рођења (у изузетним околностима између 5. и 8. дана) коришћењем микробиолошког теста крви на садржај фенилаланина – такозваног Гатријевог теста.

Биохемијски тестови урина за фенилпируват такође откривају фенилкетонурију код новорођенчади, али овај тест треба радити тек 10-12 дана након рођења. Стога је међународни дијагностички стандард одређивање концентрације фенилаланина у крвној плазми.

Савремена инструментална дијагностика заснована на новим технологијама као што је тандемска масена спектрометрија омогућава нам да откријемо многе конгениталне метаболичке поремећаје који доводе до интелектуалних тешкоћа. Ово обезбеђује диференцијалну дијагностику генетских метаболичких патологија, укључујући: галактоземију, кетонурију (поремећаји метаболизма леуцина, изолеуцина и валина), хомоцистинурију, глутарнуричну ацидурију, изовалеричну ацидемију, анемију српастих ћелија, тирозинемију, конгенитални хипотиреоидизам итд.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лечење фенилпирувичне олигофреније

Дијетотерапија је практично једини ефикасан третман за фенилпирувичну олигофренију, који омогућава нормалан развој мозга. Али када се започне лечење код деце старије од три или четири године, дијетотерапија неће елиминисати симптоме већ настале патологије.

Одојчад са недостатком фенилаланин хидроксилазе не могу да конзумирају мајчино млеко, а за њих постоје посебне формуле без фенилаланина - Лофеналак, Афенилак, Аминогран, Милупа пку1 (пку2 и пку3), Перифлекс Инфанта, КСП Максамум.

Дијета искључује конзумирање меса, рибе, живине, млека, јаја, сира, свежег сира, сладоледа, махунарки, орашастих плодова и многих других производа који садрже протеине. Казеин хидролизат се користи као замена за забрањене производе у храни како би се одржала равнотежа протеина у телу - мешавина аминокиселина без фенилаланина екстрахованих из млечних протеина (лекови Берлофан или Ипофенат).

Ако су раније лекари веровали да узимање смеша без фенилаланина и поштовање посебне дијете треба наставити до 10 година (то јест, до завршетка процеса мијелинације мозга), сада је познато да прекид лечења може довести до интензивнијег тока фенилпирувичне олигофреније и неповратних последица. Док пацијенти који се придржавају дијететских ограничења не показују никакве симптоме.

Данас, лекове за лечење фенилпирувичне олигофреније (фенилкетонурије) представља лек Куван на бази сапроптерин дихидрохлорида - синтетичке замене за кофактор ензима фенилаланин хидроксилазе тетрахидробиоптерин (BH4). Таблете Кувана, растворене у води, узимају се једном дневно - ујутру, током оброка. Доза се израчунава појединачно - у складу са телесном тежином пацијента (10 мг по килограму). Нежељена дејства лека укључују воденасти исцедак из носа, зачепљеност носа, главобољу, бол у гркљану, повраћање, дијареју и повремено - бол у стомаку. Узимање овог лека не поништава дијету против фенилаланина. Упутство за лек напомиње да његова употреба код деце млађе од четири године није проучавана.

У овом случају, лечење фенилпирувичне олигофреније се спроводи уз стално праћење нивоа фенилаланина у крви.

Фенилпирувичка олигофренија или фенилкетонурија је наследна болест и не може се спречити. Међутим, приликом планирања рађања деце, могућа је превенција - ензимски тест крви и генетски тест како би се утврдило да ли су будући родитељи носиоци мутантног гена. Тестови фенилаланина у крви могу се обавити и током трудноће.

Како пише часопис „Journal of Inherited Metabolic Disease“, „прогноза за пацијенте са овом патологијом, ако се не лече, је максимални животни век до 30 година у статусу особе са инвалидитетом и тешким оштећењем функције мозга (пошто ће се ниво фенилаланина у крви временом повећавати), а уз лечење – до старости, са вишим образовањем и успешном каријером.“