Фанконијева анемија: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Фанконијеву анемију је први пут описао 1927. године швајцарски педијатар Гвидо Фанкони, који је пријавио тројицу браће са панцитопенијом и физичким дефектима. Термин Фанконијева анемија предложио је Негели 1931. године да би описао комбинацију фамилијарне Фанконијеве анемије и конгениталних физичких дефеката. Данас, дијагноза Фанконијеве анемије не захтева присуство конгениталних малформација или саме Фанконијеве анемије. Фанконијева анемија је ретко аутозомно рецесивно обољење са инциденцом од 1 на 360.000 рођених, са односом 1,1:1 у корист дечака.

До данас је познато више од 1.200 случајева Фанконијеве анемије, а њихов број брзо расте као резултат увођења лабораторијских дијагностичких метода које омогућавају постављање дијагнозе болести код браће и сестара пацијента са Фанконијевом анемијом чак и пре манифестације апластичне анемије, као и код пацијената са карактеристичним малформацијама, али без хематолошких аномалија.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Узроци Фанконијеве анемије

Фанконијева анемија је аутозомно рецесивна болест са варијабилном пенетранцијом и генетском хетерогеношћу. Хетерозиготно ношење се јавља са учесталошћу 1:300. Кариотипизација лимфоцита и фибробласта пацијената са Фанконијевом анемијом открива хромозомске абнормалности у великом проценту случајева. Верује се да се дефектни гени одговорни за смањење репаративних својстава организма налазе у хромозомима 22 и 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Патогенеза Фанконијеве анемије

У коштаној сржи се открива смањена ћелијска активност, супресија свих хематопоетских клица (еритроидних, мијелоидних, мегакариоцитних), пролиферација масног ткива. Дефект хематопоезе код Фанконијеве анемије локализован је на нивоу матичне ћелије. Хематопоетске ћелије имају повећано време сазревања. Животни век еритроцита код деце са Фанконијевом анемијом је значајно смањен (за 2,5-3 пута).

Симптоми Фанконијеве анемије

Просечна старост при дијагнози Фанконијеве анемије је 7,9 година за дечаке и 9 година за девојчице, при чему се 75% случајева Фанконијеве анемије дијагностикује између 3 и 14 година. Забринутост због Фанконијеве анемије никако не би требало да буде ограничена годинама: старост при дијагнози варира изузетно широко, од рођења до 48 година и од рођења до 32 године за жене и мушкарце, респективно.

Класичан изглед пацијента са Фанконијевом анемијом је низак раст, микроцефалија, микрофталмија, тамна кожа („перманентни тен“), подручја хипер- и хипопигментације коже и слузокоже и малформисани први прсти. Код Фанконијеве анемије, различити органи и системи су погођени конгениталним манама и развојним аномалијама у неједнаком степену. Око 6% пацијената нема никакве аномалије. Такви случајеви су раније описани у литератури под називом Естрен-Дамешекова анемија - по ауторима који су 1947. године описали 2 породице са конституционалном хипопластичном анемијом без развојних дефеката. Дијагноза Фанконијеве анемије мора бити потврђена тестовима на преосетљивост хромозома, посебно зато што развојне аномалије могу бити уобичајене за Фанконијеву анемију и друге наследне апластичне анемије, као што је конгенитална дискератоза. Тежина малформација може значајно да варира чак и унутар једне породице: познати су многи случајеви Фанконијеве анемије међу браћом и сестрама, од којих један није имао малформације, док је други имао.

Лабораторијски знаци Фанконијеве анемије

Тролинијско аплазија је најтипичнија манифестација Фанконијеве анемије, али посматрања иницијално хематолошки нетакнутих хомозигота показала су да тромбоцито- или леукопенија често претходи развоју панцитопеније. Прве хематолошке абнормалности код Фанконијеве анемије се редовно откривају након респираторних вирусних инфекција, вакцинација, а понекад и хепатитиса, што је типично за идиопатске апластичне анемије. Чак и у преанемијској фази, Фанконијеву анемију карактерише изражена макроцитоза, праћена значајним повећањем нивоа феталног хемоглобина. Пункција коштане сржи је обично осиромашена хематопоетским ћелијским елементима, преовлађују лимфоцити, налазе се плазма ћелије, мастоцити и стромални елементи - клиничка слика која се не разликује од идиопатске апластичне анемије. Аспирати коштане сржи често откривају дисмијелопоезу и дизеритропоезу, посебно мегалобластоидизам, што је навело Фанконија да ову анемију назове „пернициозиформном“. Биопсије коштане сржи у раним фазама болести откривају хиперцелуларна подручја активне резидуалне хематопоезе, која нестају како болест напредује.

Једна од фундаменталних појава карактеристичних за крвне ћелије пацијената са Фанконијевом анемијом је њихова склоност ка формирању специфичних хромозомских абнормалности - прекида, сестринских размена, ендоредупликација током култивације ћелија in vitro. Инкубација PHA-стимулисаних лимфоцита пацијената са Фанконијевом анемијом са бифункционалним алкилујућим агенсима који изазивају умрежавање ДНК између гванидинских база које се налазе и на једном и на два комплементарна ланца - азотним сенфом, препаратима платине, митомицином и посебно диепоксибутаном - нагло повећава број аберација. Ова појава, названа кластогени ефекат, је основа савремене дијагностике и диференцијалне дијагностике Фанконијеве анемије, јер спонтане аберације могу бити или одсутне код пацијената са Фанконијевом анемијом или присутне код пацијената са другим синдромима, посебно са Најмегеновим синдромом. Под утицајем бифункционалних алкилујућих агенаса, ћелијски циклус се успорава: ћелије пацијената са Фанконијевом анемијом се заустављају у G2 фази митотског циклуса, што је послужило као основа за развој још једног дијагностичког теста за Фанконијеву анемију коришћењем методе проточне флуориметрије.

Старост прве појаве Фанконијеве анемије у једној породици је често подударна, али може значајно да варира, укључујући и код једнојајчаних близанаца. У прошлости, у одсуству специфичног лечења (андрогени или трансплантација коштане сржи) и само уз трансфузије крви, болест је стално напредовала: 80% пацијената је умрло од компликација панцитопеније у року од 2 године након дијагнозе апластичне анемије, а скоро сви пацијенти су умрли након 4 године. Треба напоменути да је забележено неколико случајева спонтаног побољшања, па чак и потпуног опоравка хематолошких параметара.

Друге најчешће хематолошке презентације Фанконијеве анемије су акутна леукемија и мијелодиспластични синдроми. Приближно 10% пацијената са Фанконијевом анемијом, чији су клинички случајеви описани у литератури, накнадно је развило акутну леукемију. У свим случајевима, са изузетком 2, леукемија је била мијелоидна. Постоје чак и случајеви дијагнозе Фанконијеве анемије код пацијента са резидуалном цитопенијом много година након успешне хемотерапије за АМЛ. Учесталост мијелодиспластичних синдрома је нешто нижа - око 5%, а само код 1/5 ових пацијената праћена је даља еволуција МДС-а у АМЛ, а неколико пацијената са МДС-ом је преживело више од 10 година. Према студијама Међународног регистра Фанконијеве анемије, ризик од развоја АМЛ или МДС-а код пацијената са Фанконијевом анемијом је 52% до 40. године. Често се откривају кариотипске абнормалности (монозомија 7, трисомија 21, делеција 1), што омогућава да се АМЛ и МДС код пацијената са Фанконијевом анемијом класификују као секундарни. Занимљиво је да, иако је ризик од развоја МДС/АМЛ код пацијената са хромозомским абнормалностима приближно 10 пута већи него без њих, присуство хромозомских аберација не значи нужно и развој МДС-а. Клонови који носе абнормалности могу спонтано нестати или се међусобно заменити.

Поред хематолошких абнормалности, пацијенти са Фанконијевом анемијом склони су развоју тумора. Ризик од развоја малигних тумора код пацијената са Фанконијевом анемијом је 10%, од чега су 5% тумори јетре и 5% други тумори. Тумори су ређи код деце - просечна старост у којој се дијагностикују тумори јетре је 16 година, а за остале туморе - 23 године. Тумори јетре (хепатоцелуларни карцином, хепатом, аденом итд.), као и пелиоза („крвна језера“) су чешћи код мушкараца (однос 1,6:1), а употреба андрогена повећава ризик од њиховог настанка. Истовремено, екстрахепатични тумори су чешћи код жена (однос 3:1), чак и након искључивања тумора гинеколошке сфере. Најчешћи облици рака код Фанконијеве анемије су сквамозноћелијски карциноми језика и рак једњака, који чине више од 30% свих екстрахепатичних тумора код Фанконијеве анемије; остали тумори су 5-7 пута ређи.

Лечење Фанконијеве анемије

Као што је већ поменуто, симптоматско лечење апластичне анемије код Фанконијеве анемије није у стању да радикално промени прогнозу болести. Прва и једина група лекова до данас која може побољшати краткорочну и средњорочну прогнозу код Фанконијеве анемије су андрогени. Први пут су их успешно користили за лечење Фанконијеве анемије Шахиди и Дајмонд 1959. године. На Западу је најпопуларнији андроген са релативно прихватљивим нежељеним ефектима оксиметолон (доза 2-5 мг/кг), у Украјини се и даље користи метандростенолон (доза 0,2-0,4 мг/кг). Када се лечи андрогенима, хематолошки одговор различитог квалитета постиже се код приближно 50% пацијената. Ефекат андрогена се манифестује након 1-2 месеца, затим долази до повећања нивоа леукоцита, а на крају се повећава и број тромбоцита, и често је потребно 6-12 месеци да се постигне плато у одговору тромбоцита. Када се прекине узимање андрогена, болест се рецидивира код скоро свих пацијената; Одсуство рецидива панцитопеније након прекида узимања андрогена описано је само код малог броја пацијената и, по правилу, било је повезано са почетком пубертета. Зато, након постизања максималног хематолошког побољшања, дозу андрогена треба пажљиво смањити, без потпуног отказивања. Употреба андрогена значајно повећава очекивани животни век код пацијената који су реаговали на лечење: средњи животни век је 9 година након дијагнозе у односу на 2,5 године, респективно, за оне пацијенте код којих је лечење андрогенима било неефикасно. Раније, како би се спречило прерано затварање зона раста, преднизолон је прописиван у дози од 5-10 мг сваког другог дана заједно са андрогенима; међутим, глукокортикостероиди немају самосталну вредност у лечењу Фанконијеве анемије.

Тренутно, једина метода коначног излечења хематолошког синдрома код Фанконијеве анемије је алогена трансплантација хематопоетских матичних ћелија (HSCT). Укупно је широм света извршено више од 250 трансплантација хематопоетских ћелија за Фанконијеву анемију.

Проблем лечења леукемије и мијелодиспластичних синдрома код пацијената са Фанконијевом анемијом је посебно тежак, будући да повећана осетљивост ткива ових пацијената на многе хемотерапеутске агенсе и смањена резерва коштане сржи предиспонирају развој тешке висцералне и хематолошке токсичности. До данас је велика већина од више од 100 пацијената са Фанконијевом анемијом са леукемијом и мијелодиспластичним синдромима умрла. По правилу, смрт наступа у року од 2 месеца након дијагнозе леукемије, иако случајеви дијагнозе Фанконијеве анемије много година након успешног лечења акутне леукемије указују барем на теоријску могућност успешне хемотерапије. Оптимистичнија прогноза је код пацијената са АМЛ и МДС који су прошли алогени HSCT без претходне хемотерапије.

Каква је прогноза за Фанконијеву анемију?

Без успешне трансплантације коштане сржи, Фанконијева анемија има озбиљну прогнозу. Пацијенти више пате и чешће умиру не од анемије, већ од опортунистичких инфекција услед неутропеније и имунодефицијенције или повећаног крварења услед тромбоцитопеније. Деца са Фанконијевом анемијом имају повећан ризик од развоја нелимфоидне леукемије (5-10%).