ДиЏорџов синдром: симптоми, дијагноза, лечење

Класични ДиЏорџов синдром је описан код пацијената са карактеристичним фенотипом, укључујући срчане и фацијалне малформације, ендокринопатију и хипоплазију тимуса. Синдром може бити повезан и са другим развојним аномалијама.

Патогенеза ДиЏорџовог синдрома

Већина пацијената са фенотипом ДиЏорџовог синдрома имала је карактеристичну хемизиготну хромозомску аберацију у облику делеције 22qll.2. Ова хромозомска абнормалност је једна од најчешћих у популацији (1:4000). Даља истраживања су показала да делеције у региону 22qll.2 доводе до различитих клиничких варијанти синдрома. Имунолошки дефекти варирају од потпуне тимусне аплазије са клиничким карактеристикама SCID (0,1% свих случајева аберације) до практично нормалне имунолошке функције.

Поред најчешће аберације 22qll.2, фенотип ДиЏорџовог синдрома се детектује код пацијената са делецијом 10p13-14 (2% свих случајева), као и код новорођенчади са алкохолном фетопатијом, мајчиним дијабетесом, изотретиноидном фетопатијом. У том смислу, одлучено је да се болест у главној групи пацијената назове ДиЏорџов синдром са делецијом 22qll.2.

Поред тога, фенотипска манифестација делеције 22qll.2 код многих пацијената назива се велокардиофацијални синдром или ковотрункална аномалија лица. Ови синдроми не укључују имунолошке дефекте.

До данас, ген одговоран за главне дефекте ДиЏорџовог синдрома није идентификован, али се проучава неколико кандидата који се налазе на хромозому 22. Многе структуре оштећене код синдрома делеције 22qll су деривати брахиоцефаличног апарата, пореклом из мембрана ганглијских ћелија. Претпоставља се да неуспех гена који кодирају транскрипционе факторе експримиране на ћелијама мезодерма и ендодерма може бити основа развоја ДиЏорџовог синдрома. У њиховом одсуству, ћелије ембрионалних листића не мигрирају правилно током формирања неуралне цеви, тимуса, срца и великих крвних судова.

Симптоми ДиЏорџовог синдрома

Такозвани „комплетни“ ДиЏорџов синдром са израженим имунолошким абнормалностима је изузетно редак. У том смислу, већина пацијената са синдромом прво долази у обзир код специјалиста других специјалности, пре свега кардиолога.

Главне клиничке манифестације ДиЏорџовог синдрома су:

• Дефекти срца и великих крвних судова (отворени артеријски дуктус, аномалије аортног лука, тетралогија Фало и њене варијетете, транспозиција великих артеријских судова, деснострани аортни лук, коарктација аорте, аберантне субклавијалне артерије). Дефекти великих крвних судова често су комбиновани са срчаним манама (аплазија или атрезија трикуспидалне валвуле, дефекти интервентрикуларне и интератријалне септе).
• Хипокалцемијски напади као последица паратироидне хипоплазије и недостатка паратироидног хормона.
• Недостатак хормона раста.
• Аномалије скелета лица: готско непце, расцепи лица, широк носни мост, хипертелоризам, рибља уста, ниско постављене уши са неразвијеним увојцима и шиљатим врхом.
• Офталмолошка патологија: васкуларна патологија мрежњаче, дисгенеза предње коморе, колобом.
• Аномалије у структури гркљана, ждрела, трахеје, унутрашњег уха и једњака (ларингомалација, трахеомалација, гастроезофагеални рефлукс, глувоћа, поремећаји гутања).
• Зубне аномалије: касна ерупција, хипоплазија глеђи.
• Абнормалности централног нервног система: мијеломенингоцела, кортикална атрофија, хипоплазија малог мозга.
• Малформације бубрега: хидронефроза, атрофија, рефлукс.
• Скелетне аномалије: полидактилија, одсуство ноктију.
• Малформације гастроинтестиналног тракта: анална атрезија, аналне фистуле.
• Одложени развој говора.
• Одложени развој моторике.
• Психијатријска патологија: синдром хиперактивности, шизофренија.
• Имунолошки поремећаји.

Као што је горе поменуто, степен имунолошких поремећаја значајно варира. Неки пацијенти се карактеришу клиничком сликом комбиноване имунодефицијенције, са тешким вирусним инфекцијама (дисеминоване ЦМВ, аденовирусне, ротавирусне инфекције), пнеумонијом. Већину пацијената не карактеришу опортунистичке инфекције опасне по живот, али се код њих јављају рекурентни отитис и синуситис, делимично због аномалија у структури фацијалног скелета.

У присуству тешког недостатка Т-ћелија, пацијенти са ДиЏорџовим синдромом често доживљавају аутоимуне болести (цитопенија, аутоимуни тироидитис) и повећан ризик од развоја рака.

Карактеристични имунолошки симптоми комплетног облика синдрома су значајно смањење броја циркулишућих CD3+, CD4+, CD8+ ћелија и нагло смањење њихове пролиферативне активности изазвано митогенима и антигенима. Број B и NK ћелија је нормалан. По правилу, одговор на полисахаридне антигене је оштећен. Концентрације серумских имуноглобулина су у већини случајева у границама нормале, међутим, код неких пацијената се откривају различити поремећаји од селективног IgA дефицита до агамаглобулинемије.

Лечење ДиЏорџовог синдрома

По својим клиничким манифестацијама и очекиваном животном веку пацијената, комплетан облик ДиЏорџовог синдрома је упоредив са ТКИД-ом. У литератури постоје изоловани описи трансплантације коштане сржи код пацијената са комплетним ДиЏорџовим синдромом, међутим, с обзиром на механизам развоја синдрома, код кога је сазревање Т ћелија нарушено због одсуства тимусног епитела, трансплантација код таквих пацијената није увек ефикасна. Трансплантација тимусног епителног ткива је оправдана код пацијената са комплетним обликом синдрома. Након трансплантације тимусног епителног ткива, примећено је обнављање броја и функционалне активности Т ћелија.

Пацијентима са делимичним имунолошким поремећајима често је потребна профилактичка антимикробна и антивирусна терапија.

У случају смањене концентрације серумских имуноглобулина, спроводи се супституциона терапија интравенским имуноглобулином. Хируршко лечење се спроводи ради корекције развојних мана.

Прогноза

Прогноза и квалитет живота пацијената са ДиЏорџовим синдромом често зависе од тежине и степена корекције кардиолошких и ендокринолошких, а не имунолошких дефеката.