Аутоимуни лимфопролиферативни синдром

Аутоимуни лимфопролиферативни синдром (АЛПС) је болест коју узрокују конгенитални дефекти код Фас-посредоване апоптозе. Описана је 1995. године, али од 1960-их болест са сличним фенотипом позната је као Канал-Смит синдром.

Болест карактерише хронична не-малигна лимфопролиферација и хипергамаглобулинемија, која се може комбиновати са различитим аутоимуним поремећајима.

[ 1 ], [ 2 ]

Патогенеза

Апоптоза, или физиолошка ћелијска смрт, један је од интегралних механизама за одржавање хомеостазе тела. Апоптоза се развија као резултат активације различитих сигналних механизама. Апоптоза посредована активацијом Fas рецептора (CD95) током њихове интеракције са одговарајућим лигандом (Fas лиганд, FasL) игра посебну улогу у регулацији хематопоетског система и имуног система. Fas је присутан на различитим хематопоетским ћелијама; висока експресија Fas рецептора карактеристична је за активиране лимфоците. Fasl се експресује углавном CD8+ Т лимфоцитима.

Активација Fas рецептора подразумева низ узастопних интрацелуларних процеса који резултирају дезорганизацијом ћелијског језгра, денатурацијом ДНК и променама у ћелијској мембрани које доводе до њеног распада на бројне фрагменте без ослобађања лизозомских ензима у екстрацелуларно окружење и без изазивања упале. Низ ензима названих каспазе, укључујући каспазу 8 и каспазу 10, учествује у преносу апоптотског сигнала до језгра.

Fas-посредована апоптоза игра важну улогу у елиминацији ћелија са соматским мутацијама, аутореактивних лимфоцита и лимфоцита који су испунили своју улогу у нормалном имунолошком одговору. Оштећена апоптоза Т-лимфоцита доводи до експанзије активираних Т ћелија, као и такозваних двоструко негативних Т лимфоцита који експресују Т-ћелијски рецептор са a/b ланцима (TCRa/b), али немају ни CD4 ни CD8 молекуле. Дефектна програмирана смрт Б-ћелија у комбинацији са повећаним нивоима интерлеукина 10 (IL-10) доводи до хипергамаглобулинемије и повећаног преживљавања аутореактивних Б лимфоцита. Клиничке последице укључују прекомерно накупљање лимфоцита у крви и лимфоидним органима, повећан ризик од аутоимуних реакција и раста тумора.

До данас је идентификовано неколико молекуларних дефеката који доводе до неуспеха апоптозе и развоја ALL. То су мутације у генима Fas, FasL, каспаза 8 и каспаза 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми аутоимуни лимфопролиферативни синдром.

АЛПС карактерише велика варијабилност у спектру клиничких манифестација и тежини тока, а старост клиничке манифестације такође може да варира у зависности од тежине симптома. Познати су случајеви дебитовања аутоимуних манифестација у одраслом добу, када је АЛПС дијагностикован. Манифестације лимфопролиферативног синдрома присутне су од рођења у облику повећања свих група лимфних чворова (периферних, интраторакалних, интраабдоминалних), повећања величине слезине, а често и јетре. Величина лимфоидних органа може се мењати током живота, понекад се њихово повећање примећује код интеркурентних инфекција. Лимфни чворови имају нормалну конзистенцију, понекад густе; безболне. Познати су случајеви тешких манифестација хиперпластичног синдрома, имитирајућег лимфома, са повећањем периферних лимфних чворова, што доводи до деформације врата, хиперплазије интраторакалних лимфних чворова до развоја компресионог синдрома и респираторне инсуфицијенције. Описани су лимфоидни инфилтрати у плућима. Међутим, у многим случајевима манифестације хиперпластичног синдрома нису толико драматичне и остају непримећене од стране лекара и родитеља. Степен спленомегалије је такође прилично варијабилан.

Тежина болести је одређена углавном аутоимуним манифестацијама које се могу развити у било ком узрасту. Најчешће се срећу различите имуне хемопатије - неутропенија, тромбоцитопенија, хемолитичка анемија, које се могу комбиновати у облику дво- и тролинијске цитопеније. Може се јавити и једна епизода имуне цитопеније, али су оне често хроничне или рекурентне.

Друге, ређе аутоимуне манифестације могу укључивати аутоимуни хепатитис, артритис, сијаладенитис, инфламаторну болест црева, еритем нодозум, паникулитис, увеитис и Гилтен-Бареов синдром. Поред тога, могу се приметити различити кожни осипи, углавном уртикарија, субфебрилни или повишена температура без везе са инфективним процесом.

Пацијенти са аутоимуним лимфопролиферативним синдромом имају повећану учесталост малигних тумора у поређењу са општом популацијом. Описани су случајеви хемобластоза, лимфома и солидних тумора (карцином јетре и желуца).

[ 8 ]

Обрасци

Године 1999, предложена је радна класификација аутоимуног лимфопролиферативног синдрома на основу типа апоптозног дефекта:

• ALP5 0 - потпуни недостатак CD95, који је резултат хомозиготне нулте мутације (хомозиготне nuLl мутације) у гену Fas/CD95;
• ALPS I - дефект у преносу сигнала кроз Fas рецептор.
  • У овом случају, ALPS la је последица дефекта Fas рецептора (хетерозиготна мутација у Fas гену);
  • ALPS lb је последица дефекта у Fas лиганду (FasL) повезаног са мутацијом у одговарајућем гену - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic је резултат новоидентификоване хомозиготне мутације у гену FA5LG/CD178;
• ALPS II - дефект у интрацелуларном преносу сигнала (мутација у гену каспазе 10 - ALPS IIa, у гену каспазе 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - молекуларни дефект није идентификован.

Врста наслеђивања

ALPS тип 0, потпуни недостатак CD95, описан је само код неколико пацијената. Пошто хетерозиготни чланови породице немају ALPS фенотип, предложен је аутозомно рецесивни образац наслеђивања. Међутим, необјављени подаци из породице са ALPS типом 0 нису у потпуности у складу са овом претпоставком. Научници су открили да су многе, ако не и све, мутације доминантне и да када су хомозиготне, резултирају тежим фенотипом болести.

Код ALPS типа I, образац наслеђивања је аутозомно доминантан, са непотпуном пенетранцијом и варијабилном експресивношћу. Посебно, код ALPS1a, описани су случајеви хомозиготности или комбиноване хетерозиготности, код којих су различите мутације Fas гена одређене у оба алела. Ови случајеви су окарактерисани тешким током са пренаталном или неонаталном манифестацијом (фетални хидропс, хепатоспленомегалија, анемија, тромбоцитопенија). Поред тога, пронађена је корелација између тежине клиничких симптома и типа мутације у Fas гену; тежи ток је карактеристичан за мутацију у интрацелуларном домену. Укупно је широм света описано више од 70 пацијената са ALPS la. FasL мутација је први пут описана код пацијента са клиничким манифестацијама системског еритематозног лупуса и хроничне лимфопролиферације. Категорисана је као ALPS lb, иако фенотип није у потпуности испуњавао критеријуме за класични аутоимуни лимфопролиферативни синдром (дупло негативне Т ћелије и спленомегалија су биле одсутне). Прву хомозиготну мутацију A247E у FasL гену (екстрацелуларни домен) описали су недавно, 2006. године, Дел-Реј М. и сарадници код пацијента са несмртоносним ALPS-ом, што указује на важну улогу терминалног домена FasL C0OH у Fas/FasL интеракцији. Аутори предлажу да се ALPS Ic подгрупа укључи у тренутну класификацију аутоимуног лимфопролиферативног синдрома.

АЛПС тип II се наслеђује аутозомно рецесивно, и многи пацијенти са овом врстом болести имају типичне клиничке и имунолошке АЛПС, укључујући оштећену Фас-посредовану апоптозу, у чијој имплементацији учествују и каспаза 8 (укључена у ране фазе међућелијске сигнализације на нивоу TCR и BCR интеракција) и каспаза 10 (укључена у апоптотску каскаду на нивоу свих познатих рецептора који индукују апоптозу лимфоцита).

Више од 30 пацијената је имало умерену клиничку слику АЛПС-а, укључујући хипергамаглобулинемију и повишене нивое двоструко негативних Т ћелија у крви, а активирани лимфоцити пацијената са АЛПС-ом типа III (како је овај синдром назван) показали су нормалну активацију Fas-посредованог пута in vitro, и нису пронађени молекуларни дефекти. Могуће је да је болест узрокована поремећајима у другим апоптотским путевима, као што су они посредовани Trail-R, DR3 или DR6. Занимљиво је запажање Р. Кементија о мутацији N252S у гену перфорина (PRF1) код пацијента са АЛПС-ом типа III, који је имао значајно смањење NK активности. Аутор напомиње да значајна разлика између учесталости детекције N252S код пацијената са АЛПС-ом (2 од 25) и учесталости његове детекције у контролној групи (1 од 330) сугерише њену везу са развојем АЛПС-а у италијанској популацији. С друге стране, Ф. Рије-Лока напомиње да је ову варијанту PRF1 мутације открио код 18% здравих особа и код 10% пацијената са ALPS (необјављени подаци). И, поред тога, уз полиморфизам N252S, пронашао је мутацију Fas гена код пацијента са ALPS и његовог здравог оца, што, према Ф. Рије-Локату, указује на непатогеност хетерозиготне мутације N252S у перфорин гену, коју је нешто раније описао Р. Кементи код пацијента са ALPS (Fas мутација) и крупноћелијским B-лимфомом. Дакле, питање узрока ALPS типа III остаје отворено и данас.

[ 9 ], [ 10 ]

Дијагностика аутоимуни лимфопролиферативни синдром.

Један од знакова лимфопролиферативног синдрома могу бити апсолутни лимфоцити у периферној крви и коштаној сржи. Садржај лимфоцита се повећава због Б- и Т-лимфоцита, у неким случајевима - само због једне од субпопулација,

Карактеристично је повећање садржаја двоструко негативних лимфоцита са фенотипом CD3+CD4-CD8-TCRa/b у периферној крви. Исте ћелије се налазе у коштаној сржи, лимфним чворовима и лимфоцитним инфилтратима у органима.

Смањена експресија CD95 (Fas рецептора) на лимфоцитима није дијагностички критеријум за аутоимуни лимфопролиферативни синдром, јер његов ниво може остати у границама нормалног опсега код неких Fas дефекта са мутацијом у интрацелуларном домену, као и код ALPS типова II и III.

Типичан знак аутоимуног лимфопролиферативног синдрома је хиперимуноглобулинемија, услед повећања нивоа и свих и појединачних класа имуноглобулина. Степен повећања може варирати.

Постоје изоловани случајеви аутоимуног лимфопролиферативног синдрома са хипоимуноглобулинемијом, чија природа није јасна. Имунодефицијенција је типичнија за пацијенте са ALPS IIb, иако је описана и код ALPS типа 1a.

Пацијенти могу имати различита аутоантитела: антитела на крвне ћелије, ANF, антитела на природну ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, RF, антитела на фактор коагулације VIII.

Повишени нивои серумских триглицерида су пријављени код пацијената са аутоимуним лимфопролиферативним синдромом; сматра се да је хипертриглицеридемија секундарна услед повећане производње цитокина који утичу на метаболизам липида, посебно фактора туморске некрозе (TNF). Значајно повећање нивоа TNF-а се примећује код већине пацијената са аутоимуним лимфопролиферативним синдромом. Код неких пацијената, нивои хипертриглицеридемије су у корелацији са током болести, повећавајући се током егзацербација.

Потреба за диференцијалном дијагностиком са малигним лимфомима одређује индикације за отворену биопсију лимфног чвора. Морфолошким и имунохистохемијским прегледом лимфног чвора открива се хиперплазија паракортикалних зона и, у неким случајевима, фоликула, инфилтрација Т- и Б-лимфоцитима, имунобластима, плазма ћелијама. У неким случајевима се налазе хистиоцити. Структура лимфног чвора је обично очувана, у неким случајевима може бити донекле избрисана због изражене мешовите ћелијске инфилтрације.

Код пацијената који су подвргнути спленектомији због хроничних имуних хематопатија, детектује се мешовита лимфоидна инфилтрација, укључујући ћелије двоструко негативне популације.

Специфична метода за дијагностиковање аутоимуног лимфопролиферативног синдрома је проучавање апоптозе периферних мононуклеарних ћелија (ПМН) пацијента in vitro, са индукцијом моноклонским антителима на Fas рецептор. Код ALPS-а, нема повећања броја апоптотских ћелија када се ПМН инкубира са анти-FasR антителима.

Молекуларне дијагностичке методе су усмерене на идентификацију мутација у генима Fas, каспаза 8 и каспаза 10. У случају нормалних резултата апоптозе ПМН и присуства фенотипске слике ALPS, индиковано је проучавање FasL гена.

[ 11 ], [ 12 ]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза аутоимуног лимфопролиферативног синдрома се спроводи са следећим болестима:

• Инфективне болести (вирусне инфекције, туберкулоза, лајшманијаза итд.)
• Малигни лимфоми.
• Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
• Болести складиштења (Гошерова болест).
• Саркоидоза.
• Лимфаденопатија код системских инвазија везивног ткива.
• Друга стања имунодефицијенције (уобичајена варијабилна имунодефицијенција, Вискот-Олдричов синдром).

Третман аутоимуни лимфопролиферативни синдром.

Код изолованог лимфопролиферативног синдрома, терапија обично није потребна, осим у случајевима тешке хиперплазије са синдромом медијастиналне компресије, развојем лимфоидних инфилтрата у органима. У овом случају се користи имуносупресивна терапија (глукокортикоиди, циклоспорин А, циклофосфамид).

Лечење аутоимуних компликација спроводи се према општим принципима терапије одговарајућих болести - код хемопатија, (метил)преднизолон се прописује у дози од 1-2 мг/кг, или у режиму пулсне терапије са накнадним преласком на дозе одржавања; у случају недовољног или нестабилног ефекта, користи се комбинација кортикостероида са другим имуносупресивима, на пример: микофенолат мофетил, циклоспорин А, азатиоприн, моноклонска антитела на анти-CD20 (ритуксимаб). Терапија високим дозама интравенског имуноглобулина (IVIG), по правилу, даје незадовољавајући или нестабилан ефекат. Због склоности ка хроничном или рекурентном току, неопходна је дуготрајна терапија дозама одржавања, које се бирају индивидуално. У случају недовољног ефекта терапије лековима, потребе за високим дозама лекова, спленектомија може бити ефикасна.

У случају тешког тока или предвиђене прогресије болести, индикована је трансплантација хематопоетских матичних ћелија, међутим, искуство са трансплантацијом код аутоимуног лимфопролиферативног синдрома је ограничено широм света.

Прогноза

Прогноза зависи од тежине болести, која је најчешће одређена тежином аутоимуних манифестација. Код тешких, на терапију отпорних хемопатија, вероватан је неповољан исход.

Са годинама, тежина лимфопролиферативног синдрома може се смањити, али то не искључује ризик од манифестације тешких аутоимуних компликација. У сваком случају, адекватна прогноза помаже у развоју оптималног терапијског приступа сваком пацијенту.

[ 13 ]