Антиретровирусна терапија

Одлуку о започињању антиретровирусне терапије треба да донесу заједно лекар и пацијент. Пре него што се у сваком случају пропише антиретровирусна терапија, потребно је спровести клинички и лабораторијски преглед пацијента, утврдити клиничке индикације и контраиндикације, проценити лабораторијске параметре и, узимајући у обзир добијене податке, развити прихватљив режим лечења. Изузетно је важно спровести психолошку припрему са пацијентом како би се осигурало строго поштовање изабраног режима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Антиретровирусна терапија: индикације

Антиретровирусну терапију треба започети на основу лабораторијских налаза, а промене у терапији треба да се заснивају на праћењу параметара као што су плазма ХИВ РНК (вирусно оптерећење) и број периферних CD4+ Т-ћелија. Ови тестови су неопходни у процени репликације вируса, имуног статуса пацијента и ризика од прогресије болести. Вирусно оптерећење је у почетку одређивано само у прогностичке сврхе; данас служи и као тест за процену исхода пацијената. Бројна запажања указују на побољшане клиничке исходе (смањење морталитета и прогресије до АИДС-а) са смањеним вирусним оптерећењем.

Међународно друштво за борбу против сиде одржало је посебан састанак у Сједињеним Државама о антиретровирусној терапији код одраслих, узимајући у обзир консензус из децембра 1999. године. Овај састанак, у поређењу са препорукама из 1995. године, пружио је детаљније информације о праћењу током лечења, узимајући у обзир дефиницију резистенције.

Поред тога, узета је у обзир појава нових антиретровирусних лекова, посебно ефавиренца, абакавира и ампренавира, што је пружило основу за ревизију претходних препорука. Према ревидираним препорукама, антиретровирусна терапија је индикована пацијентима:

• са нивоима ХИВ РНК изнад 30.000 копија/мл,
• Ниво CD4 лимфоцита 350/мл,
• Лечење се такође може препоручити пацијентима са ХИВ РНК од 5.000 до 30.000 копија/мл и нивоима CD4 лимфоцита између 350 и 500 x 106 ^/ л,
• Терапија се такође може сматрати индикованом ако су CD4 лимфоцити изнад 500 x 10'7L и HIV RNA је од 5000 до 30000 копија/ml, узимајући у обзир могућу прогресију болести код пацијената са високим вирусним оптерећењем.

Антиретровирусну терапију треба започети тек након лечења озбиљних опортунистичких инфекција.

Године 2002, антиретровирусна терапија (АПТ) је строже прописана пацијентима са ХИВ инфекцијом (Смернице за антиретровирусну терапију, Међународно друштво за СИДУ JAMA, 2002, V. 288). У складу са овим препорукама, започињање АПТ код претходно нелечених пацијената препоручује се за:

• симптоматска ХИВ инфекција,
• асимптоматска ХИВ инфекција са бројем CD4 ћелија испод 200 по мл крви,
• асимптоматска ХИВ инфекција са CD4 изнад 200 у случајевима брзог пада или високог вирусног оптерећења, већег од 50.000-100.000 РНК копија/мл.

У овом случају, узимају се у обзир ризик од индивидуалне токсичности, интеракције лекова и њихова фармакокинетика. Велики значај се придаје интересовању пацијента за лек и способности да се придржава терапије.

Индикације за почетак АРТ-а су акутна ХИВ инфекција и стадијуми III АБ и Ц, лабораторијске индикације су: смањење CD4 лимфоцита испод 0,3x109 са повећањем концентрације ХИВ РНК у крви за више од 60.000 коп/мл. Ако се ови индикатори први пут открију, онда су за одлучивање о АРТ-у неопходне поновљене студије у интервалима од најмање 4 недеље, док се у стадијуму 3 А (2Б према класификацији из 1999. године) антиретровирусна терапија прописује у облику моно- или дитерапије. Антиретровирусна терапија се препоручује за CD4 испод 0,2x107L (испод 200 у мл). У IV (стадијум V према класификацији из 1999. године) АРТ се не прописује.

Квантитативно мерење нивоа ХИВ РНК у плазми препоручује се непосредно пре почетка антиретровирусне терапије и након 4-8 недеља лечења како би се проценила почетна ефикасност. Већина пацијената доживљава брз пад вирусног оптерећења (0,5-0,7 log,0, или приближно 3-5 пута) током овог времена, при чему вирусно оптерећење постаје немерљиво (<500 РНК копија/мл плазме) након 12-16 недеља. Брзина пада вирусног оптерећења је индивидуална и зависи од многих фактора, укључујући почетно вирусно оптерећење и број CB4H ћелија, присуство претходне терапије (њено трајање), присуство опортунистичких инфекција и придржавање пацијента изабраном режиму.

Накнадна мерења вирусног оптерећења треба вршити свака 3-4 месеца. Ако након 6 месеци лечења два пута измерено вирусно оптерећење остане веће од 500 РНК копија/мл плазме, антиретровирусну терапију треба променити.

Сада су развијене осетљивије методе за одређивање вирусног оптерећења (до 50 копија РНК/мл). Клинички подаци потврђују да је смањење нивоа ХИВ РНК испод 50 копија/мл повезано са потпунијим и продуженим супресијом вируса него са смањењем ХИВ РНК на 50 - 500 копија/мл плазме.

Не препоручује се мерење вирусног оптерећења у року од 4 недеље након завршетка лечења било које интеркурентне инфекције, симптоматске болести или након имунизације.

Да би се добили поузданији резултати, одређивање вирусног оптерећења треба извршити под истим условима због постојећих разлика међу комерцијалним тестовима.

Антиретровирусна терапија прве линије: терапију треба спроводити комбинацијом лекова са високом антивирусном активношћу и добром подношљивошћу. Први режим треба да остави стратешке опције за будућност, односно да укључи лекове који пружају најмању унакрсну резистенцију.

Препоручене шеме: АЗТ+3ТЦ+ИДВ, АЗТ+3ТЦ+ЕФВ. Нелсон препоручује ДДКД4Т уместо АЗТ+3ТЦ.

Тренутно се планира прелазак на нови концепт АПТ-а, заснован на различитим лековима како би се створили једноставнији режими лечења, укључујући и оне где се лекови могу узимати једном дневно. Препоручени режими: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Употреба једноставних и ефикасних режима за терапију прве линије може продужити период њене ефикасности, односно смањити потребу за HAART-ом друге линије.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Антиретровирусна терапија код пацијената са асимптоматском ХИВ инфекцијом

До данас постоје убедљиви докази да је антиретровирусна терапија успешна и индикована за све пацијенте са симптоматском ХИВ инфекцијом, без обзира на вирусно оптерећење и број CD4+ Т-ћелија, али за особе са асимптоматском ХИВ инфекцијом са бројем CD4+ Т-ћелија > 500/мл, можемо говорити само о теоријском успеху коришћења антиретровирусних средстава због недостатка података о довољно дугорочним посматрањима.

Тренутно коришћене комбинације антиретровирусних средстава имају изражен антивирусни ефекат, међутим, све оне могу изазвати нежељене ефекте, компликације и интераговати са другим лековима, стога одлука о прописивању лечења пацијентима са хроничном асимптоматском ХИВ инфекцијом треба да се заснива на поређењу низа фактора који одређују ризик и корист од лечења.

Озбиљни аргументи који утичу на одлуку о започињању терапије су: стварна или потенцијална могућност постизања максималне супресије вирусне репликације; очување имуних функција; побољшање квалитета живота и продужење живота; смањење ризика од резистенције на лекове због раног супресије вирусне репликације; минимални токсични ефекти и интеракције лекова.

Негативни фактори за рану примену лечења као што је антиретровирусна терапија могу укључивати: потенцијалне нежељене ефекте лекова; потенцијални ризик од развоја ране резистенције на лекове; потенцијална ограничења будућих избора терапије итд.

Приликом одлучивања о терапији за асимптоматске пацијенте, треба узети у обзир жељу пацијента да започне терапију, степен постојеће имунодефицијенције одређен бројем CD4+ Т ћелија, ризик од прогресије ХИВ-а одређен нивоом ХИВ РНК у плазми, потенцијалну корист и ризик почетне терапије и вероватноћу да ће се пацијент придржавати прописаног режима.

Ако се терапија прописује, неопходно је користити снажне комбинације да би се постигло смањење вирусног оптерећења на немерљив ниво. Генерално, антиретровирусна терапија је индикована за све пацијенте са бројем CD4+ Т-ћелија <500/мм3 или нивоом вирусног оптерећења >10.000 KonHU (bDNA), или >20.000 копија РНК (RT-PCR) у 1 ml плазме.

Међутим, за пацијенте са асимптоматском ХИВ инфекцијом, антиретровирусна терапија тренутно има два приступа примени: први је терапеутски агресивнији приступ, када већину пацијената треба лечити у раним фазама болести, с обзиром на то да је ХИВ инфекција готово увек прогресивна; други је терапеутски опрезнији приступ, који омогућава каснији почетак антиретровирусне терапије, узимајући у обзир степен очекиваног ризика и користи.

Први приступ се заснива на принципу раног започињања терапије пре него што се развије значајна имуносупресија и постигне немерљиво вирусно оптерећење. Дакле, сви пацијенти са бројем CD4+ Т-ћелија мањим од 500/мл, као и они са бројем CD4+ Т-ћелија већим од 500/мл, али вирусним оптерећењем већим од 10.000 копија (бДНК) или 20.000 копија (РТ-ПЦР) у 1 мл плазме, требало би да започну антиретровирусну терапију. Рана антиретровирусна терапија може помоћи у очувању имунокомпетентних ћелија и развоју адекватног имуног одговора, па се препоручује да се свим пацијентима са примарном инфекцијом, ако је могуће, пропише антиретровирусна терапија.

Код конзервативнијег приступа, пацијентима са ниским вирусним оптерећењем и ниским ризиком од развоја ХИВ болести са бројем CD4+ Т-ћелија мањим од 500/мл се не прописује антиретровирусна терапија. У таквим случајевима, праћење и посматрање пацијената се наставља.

Ако се антиретровирусна терапија започне код пацијената који претходно нису узимали антиретровирусне лекове, треба је почети са режимима који подразумевају смањење вирусног оптерећења на немерљиве нивое.

На основу искуства са антиретровирусним лековима, препоручује се антиретровирусна терапија са два нуклеозидна инхибитора РТ и једним јаким инхибитором протеазе (ПИ). Могући су и други алтернативни режими. Они укључују два ПИ, као што су ритонавир и саквинавир (са једним или два НУИБ-а) или невирапин уместо ПИ. Двострука ПИ-антиретровирусна терапија са ритонавиром и саквинавиром без НУИБ-а сузбија виремију испод границе детекције и погодна је за дозирање два пута дневно; међутим, поузданост ове комбинације није добро утврђена, па се препоручује додавање најмање једног НУИБ-а ако се антиретровирусна терапија започне са два ПИ.

Замена PI невирапином или употреба само два NUTR не смањује вирусно оптерећење испод прага детекције тако добро као два NUTR плус PI, тако да ове комбинације треба користити само када строжији третман није могућ. Међутим, неки стручњаци разматрају избор троструке терапије, укључујући или PI или невирапин, за пацијенте који претходно нису узимали антиретровирусне лекове.

Други режими који користе два PI или PI и NNRTI као почетну терапију тренутно су у клиничким испитивањима. Клиничке студије два одобрена NNRTI, поткрепљене мерењима вирусног оптерећења, показале су предност невирапина у односу на делавирдин.

Треба напоменути да иако је 3ТС снажан ННРИ у комбинацији са другим ННРИ, могу се јавити ситуације у којима се не постиже потпуна супресија вируса и брзо се развија вирусна резистенција на 3ТС. Стога се препоручује оптимална употреба овог лека у комбинацији са три или више антиретровирусних лекова. Такви режими треба да укључују и друге антиретровирусне лекове, као што су ННРИ невирапин и делавирдин, на које се резистенција брзо развија.

Последњих година предложене су нове антиретровирусне терапије. То укључује ефавиренц (Сустива), зидовудин и ламивудин (могуће Комбивир), друга опција: индинавир, зидовудин и ламивудин, као и ефавиренц, д4Т, ЗТЦ).

Употреба антиретровирусних лекова као монотерапије није индикована осим када нема другог избора или код трудница за превенцију перипарталне инфекције.

Приликом започињања терапије, све лекове треба узимати истовремено, у пуној дози, али када се користе ритонавир, невирапин и комбинација ритонавира и саквинавира, дозе лекова треба прилагодити. Посебну пажњу треба обратити на интеракције лекова IP са другим лековима.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Антиретровирусна терапија код пацијената са узнапредовалом ХИВ инфекцијом

Стадијум ХИВ инфекције код пацијената са опортунистичким инфекцијама, синдромом пропадања или малигнитетом сматра се узнапредовалим. Сви пацијенти са узнапредовалом ХИВ инфекцијом треба да примају антиретровирусну терапију, али треба предузети нека посебна разматрања. Ако пацијент има акутну опортунистичку инфекцију или другу компликацију ХИВ инфекције, одлука о започињању терапије треба пажљиво да одабере антиретровирусне режиме на основу токсичности лека, прихватљивости изабране терапије, интеракција лекова и лабораторијских абнормалности. Почетна антиретровирусна терапија треба да укључује најинтензивније режиме (два нуклеозидна инхибитора транскриптазе: један пиридинамички инхибитор протеазне транскриптазе). Започета антиретровирусна терапија не сме се прекидати током акутне опортунистичке инфекције или малигнитета, осим ако је то последица токсичности лека, нетолеранције или интеракција лекова.

Код пацијената са ХИВ инфекцијом која прогресира до АИДС-а и који примају сложене комбинације антиретровирусних лекова, могуће су вишеструке интеракције лекова, па избор треба направити узимајући у обзир све потенцијалне интеракције и унакрсну токсичност лекова. На пример, употреба рифампицина за лечење активних облика туберкулозе је проблематична код пацијената који примају инхибиторе протеазе, који негативно утичу на метаболизам рифампицина, али су истовремено неопходни за ефикасно сузбијање репликације вируса код пацијената са узнапредовалом ХИВ инфекцијом. Насупрот томе, рифампин смањује концентрацију ПИ у крви, што може учинити изабрани режим субоптималним. Међутим, иако је рифампин контраиндикован или се не препоручује за истовремену употребу са свим инхибиторима протеазе, његова употреба у смањеним дозама је у фази дискусије.

Други фактори који компликују ток узнапредовале ХИВ инфекције укључују синдром пропадања и анорексију, чије присуство код пацијента може оштетити апсорпцију одређених ПИ и смањити ефикасност третмана као што је антиретровирусна терапија.

Супресија коштане сржи повезана са AZT-ом, као и неутропенија изазвана ddC, d4T и ddl, могу погоршати директне ефекте HIV-а, што може довести до нетолеранције на лекове.

Хепатотоксичност повезана са неким ПИ може ограничити употребу ових лекова, посебно код пацијената са дисфункцијом јетре.

Апсорпција и полуживот неких лекова могу бити измењени истовременом употребом антиретровирусних лекова, посебно PI и NNRTI, чији метаболизам укључује ензиме цитохрома P450: ритонавир, индипавир, саквинавир, нелфинавир и делавирдин га инхибирају, невирапин га индукује. Инхибитори цитохрома P450 имају потенцијал да повећају концентрације неких лекова који имају сличне метаболичке путеве. Додавање инхибитора цитохрома P450 понекад може побољшати фармакокинетички профил одабраних лекова (нпр. додавање ритонавира саквинавиру) и њихов антивирусни ефекат, али ове интеракције могу довести до последица опасних по живот, па пацијенте треба обавестити о свим могућим последицама, а одлуку о прописивању таквих комбинација треба договорити са пацијентом.

Потентна антиретровирусна терапија је често повезана са одређеним степеном опоравка имунитета. У том смислу, пацијенти са узнапредовалом ХИВ инфекцијом и субклиничким опортунистичким инфекцијама (атипичне микобактериозе или ЦМВ) могу развити нове имуне одговоре на патоген и, сходно томе, могу развити нове симптоме повезане са променама у имунолошком и/или инфламаторном одговору. Ове појаве не треба сматрати неуспесима антиретровирусне терапије. У таквим случајевима, неопходно је лечити опортунистичке инфекције паралелно са антиретровирусном терапијом и истовремено пратити вирусно оптерећење.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Антиретровирусна терапија за акутну ХИВ инфекцију

Процењује се да најмање 50%, а могуће чак 90% особа са акутном ХИВ инфекцијом има барем неке симптоме такозваног „акутног ретровирусног синдрома“ и стога су кандидати за рану терапију. Иако постоје докази о краткорочним ефектима лечења на вирусно оптерећење и број CD4+ Т-ћелија, дугорочни клинички исходи антиретровирусне терапије за примарну ХИВ инфекцију нису познати. Клиничка испитивања завршена до данас била су ограничена малим узорцима, кратким трајањем праћења и често режимима за које се тренутно сматра да имају субоптималну антивирусну активност. Међутим, ове студије генерално подржавају став да је антиретровирусна терапија неопходна током акутне ХИВ инфекције. Текућа клиничка испитивања испитују дугорочну клиничку ефикасност потентнијих режима.

Теоријско образложење за рану интервенцију је следеће:

• неопходно је сузбити почетну „експлозију“ вирусне репликације и смањити степен дисеминације вируса у телу;
• неопходно је смањити тежину акутне фазе болести;
• Могуће је да ће антиретровирусна терапија утицати на почетну локализацију вируса, што може на крају смањити стопу прогресије болести;
• Могуће је да ће третман смањити стопу мутације вируса сузбијањем њихове репликације.

Многи стручњаци се слажу са лечењем акутне ХИВ инфекције на основу теоријских оправдања, ограничених података клиничких испитивања у његову корист и искуства ХИВ клиничара. Међутим, лекару и пацијенту мора бити јасно да је лечење примарне ХИВ инфекције засновано на теоријским разматрањима и да се потенцијалне користи описане горе морају одмерити у односу на могуће ризике, који укључују:

• нежељени ефекти на квалитет живота повезани са токсичним дејством лекова и карактеристикама њихове примене;
• могућност развоја резистенције на лекове ако почетна антиретровирусна терапија не ефикасно сузбије репликацију вируса, што ограничава будуће могућности лечења;
• потреба за спровођењем лечења неодређеног трајања.

Антиретровирусна терапија се препоручује свим пацијентима са лабораторијским доказима акутне ХИВ инфекције, што укључује присуство ХИВ РНК у плазми, утврђено осетљивим ПЦР тестом, или бДНК, у комбинацији са ХИВ серологијом (антитела на ХИВ). Иако је плазма ХИВ РНК преферирана дијагностичка метода, тестирање антигена p24 може бити прикладно ако ово није доступно.

Када лекар и пацијент одлуче да започну антиретровирусну терапију за примарну ХИВ инфекцију, требало би да теже сузбијању нивоа ХИВ РНК у плазми испод прага детекције. Тренутно искуство сугерише да антиретровирусна терапија за акутну ХИВ инфекцију треба да укључује комбинацију два нуклеозидна инхибитора реактивности (НРТ) и једног снажног инхибитора протеазне инфекције (ПИ). Могу се користити исти лекови који се користе за лечење утврђене ХИВ инфекције.

Зато што:

• Крајњи циљ терапије је сузбијање репликације вируса испод прага детекције,
• Користи од терапије се углавном заснивају на теоријским разматрањима и
• Пошто дугорочна клиничка корист још није доказана, сваки режим за који се не очекује да ће резултирати максималном супресијом вирусне репликације није прихватљив за особе са акутном ХИВ инфекцијом. Потребна су додатна клиничка испитивања како би се даље истражила улога антиретровирусне терапије у примарној инфекцији.

Мерење броја ХИВ РНК и CD4+ ћелија у плазми, као и праћење токсичности у акутној фази ХИВ инфекције, треба спроводити према уобичајеним смерницама, тј. на почетку лечења, након 4 недеље, а затим свака 3–4 месеца. Неки стручњаци сматрају да није потребно мерити ХИВ РНК у 4. недељи да би се проценила ефикасност терапије за акутну инфекцију, јер се вирусно оптерећење може смањити (у поређењу са врхунцем) чак и у одсуству лечења.

Многи стручњаци такође сматрају да је, поред пацијената са акутном ХИВ инфекцијом, лечење неопходно и за особе са потврђеном сероконверзијом у претходних 6 месеци. Иако почетни „експлозија“ виремије код заражених одраслих обично пролази у року од два месеца, лечење у овом тренутку је оправдано чињеницом да репликација вируса у лимфоидном ткиву у првих 6 месеци након инфекције још увек није максимално сузбијена имуним системом.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Антиретровирусна терапија и паузе

Понекад, из једног или другог разлога (неподношљиви нежељени ефекти, интеракције лекова, недостатак лека итд.), антиретровирусна терапија се прекида. Не постоје поуздане информације о томе колико дана, недеља или месеци један лек или цела комбинација може бити прекинута без последица. Ако постоји потреба да се антиретровирусна терапија прекине на дужи период, онда је теоретски боље прекинути све лекове него наставити терапију са једним или два антиретровирусна лека. Овај приступ омогућава минимизирање ризика од појаве резистентних сојева вируса.

Паузу у антивирусној терапији препоручују и домаћи аутори. Међутим, пауза је могућа само уз контролу нивоа CD4 ћелија и вирусног оптерећења.

Много се дискутује о паузама у лечењу. Неки аутори предлажу интермитентну терапију, други сматрају да је препоручљиво правити паузе у лечењу. Интермитентна антиретровирусна терапија се препоручује за оне пацијенте чија ХИВ РНК падне испод 500 копија по мл, паузе се сматрају могућим од 3 до 6 месеци. Најперспективније је правити ове паузе за оне пацијенте чије је вирусно оптерећење испод 50 копија по мл, а ЦД4 изнад 300 по мм3. Dybul M et al., 2001 препоручују следећи режим интермитентне терапије: зерит и ламивудин, индинавир 7 дана, 7 дана паузе, и овај третман се наставља годину дана. Аутори су известили о позитивном резултату коришћења овог режима. Према Faussi, 2001, пацијенти на интермитентној терапији имали су мање изражен синдром липодистрофије, а примећен је и пад укупних триглицерида и холестерола.

Накнадно, Дибул и сарадници су анализирали резултате лечења 70 пацијената који су примали лечење 8 недеља и 4 недеље без лечења (интермитентна антиретровирусна терапија). Током сваког повлачења лека, ниво вирусног оптерећења се повећавао за приближно 20%. Број CD4 ћелија се смањио, али не значајно. Ниво липида у крви се такође смањио. Према најновијим препорукама, са вирусним оптерећењем изнад 30-50 копија РНК по мл и CD4 ћелијама испод 400, препоручује се антиретровирусна терапија током дужег временског периода, међутим, прекиди су могући, али само у ситуацији када постоји стабилна супресија вирусне репликације и значајно побољшање имунолошких параметара. Пацијенти који имају историју CD4 испод 200 и регистроване опортунистичке инфекције треба систематски да буду на терапији лековима без икаквих прекида.

Специјалне швајцарско-шпанске студије показале су да је интермитентна антиретровирусна терапија код пацијената са нивоима ХИВ РНК испод 400 копија по мл и ЦД4 изнад 300 по мм3 ^, који су примали високо активну антиретровирусну терапију у четири циклуса од 8 недеља лечења и 2 недеље паузе, била успешна. Лечење је прекинуто након 40 недеља и пацијенти нису примали терапију до 52 недеље укључујући и тај период, међутим, антиретровирусна терапија је прописана ако се ниво ХИВ РНК у плазми повећао изнад 5000 копија по мл.

Мултицентричне студије које су спровели К. Фагард (2000), Лори и др. (2000-2002) у градовима Италије и САД показале су могућност и перспективе прекида у антиретровирусној терапији. Употреба комплекса од 3-4 антивирусна средства може пружити привремени ефекат у HAART-у код хроничних пацијената са HIV инфекцијом, али може бити праћена повратним повећањем вирусног оптерећења и смањењем CD4 лимфоцита. С обзиром на то, предлаже се употреба лекова који повећавају ћелијски имунитет HIV-специфичних Th1 T-ћелија и ниво гама интерферона током прекида у лечењу.

Стога је антиретровирусна терапија са прекидима оправдана и препоручљива. Истовремено, захтевају контролна мерења CD4 и вирусног оптерећења најмање једном месечно или боље након 2 недеље након прекида HAART-а.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Модификација неефикасних режима антиретровирусне терапије

Антиретровирусна терапија може бити неефикасна. До тога долази због многих околности, као што су почетна вирусна резистенција на један или више агенаса, измењена апсорпција или метаболизам лекова, нежељени ефекти фармакокинетике лекова на ниво терапијских агенаса итд.

Главни параметар у процени терапијског исхода је вирусно оптерећење. Клиничке компликације и промене у броју CD4+ Т ћелија могу допунити тест вирусног оптерећења у процени одговора на терапију.

У случају терапијског неуспеха, критеријуми за промену антиретровирусне терапије су:

• смањење ХИВ РНК у плазми након 4-8 недеља од почетка лечења за мање од 0,5-0,7 log|n;
• немогућност смањења вирусног оптерећења на немерљив ниво у року од 4-6 месеци од почетка терапије;
• наставак детекције вируса у плазми након почетне супресије до немерљивих нивоа, што потврђује развој резистенције;
• троструко или више повећање ХИВ РНК у плазми;
• недетектабилна виремија код пацијената који примају комбиновану терапију са двоструким НРИ (пацијенти који примају двоструке НРИ и који постигну циљ недетектабилног вирусног оптерећења имају могућност да наставе са тим режимом или да пређу на режим вишег приоритета. Претходно искуство показује да више пацијената који остају на двострукој НРИ терапији на крају доживи вирусолошки неуспех у поређењу са пацијентима који користе режиме вишег приоритета);
• перзистентни пад броја CD4+ Т ћелија потврђен са најмање две одвојене студије;
• клиничко погоршање.

Антиретровирусну терапију треба променити код три категорије пацијената:

• особе које узимају један или два НРИ са детектованим или недетектованим вирусним оптерећењем:
• особе на снажној комбинованој терапији, укључујући ИП, са рекурентном неуремијом након почетне супресије до немерљивих нивоа;
• људи на снажној комбинованој терапији, укључујући и инхибиторе, чије вирусно оптерећење никада није пало на немерљиве нивое.

Модификовани режим за све пацијенте треба да што више сузбије вирусну активност; међутим, за прву категорију људи, избор нових комбинација је много шири, јер нису узимали интравенозну терапију (ИБП).

Разговор о алтернативним режимима треба да узме у обзир снагу режима замене, подношљивост лека и придржавање пацијента режиму.

Препоруке за модификацију терапије (Смернице за лечење ХИВ инфекције код одраслих и адолесцената, Министарство здравља САД, мај 1999).

Препоруке за промене у терапији варирају у зависности од индикација за промене. Ако је постигнуто жељено смањење вирусног оптерећења, али пацијент развије токсичност или нетолеранцију, узрокујући лек треба заменити другим леком из исте класе лекова са другачијим профилом токсичности и подношљивости. На Седмом европском симпозијуму о терапији ХИВ-а „За живот“, Будимпешта, 1-3. фебруар 2002. године, следећа питања у терапији ХИВ-а била су релевантна: шта радити након првог неуспеха, како одабрати терапију друге линије, покушавајући да пронађе режим који може што више сузбити ХИВ РНК на <50 копија. У овом случају, препоручује се спровођење:

• Анализа медицинске историје - избор антиретровирусног лека на основу мишљења стручњака и стандарда неге
• Анализа резистенције: генотипска и/или фенотипска, унакрсна резистенција.
• Пажљива процена толеранције/токсичности.
• Приликом одређивања концентрације лекова у телу, треба узети у обзир следеће:
  • придржавање лечења;
  • интеракције лекова - ИП, у комбинацији са њиховим појачавањем ритонавиром, узимајући у обзир токсичност и, посебно, митохондријалну хипертоксичност;
  • праћење концентрација лекова;
  • фармакокинетика лекова.

Ако је постигнуто жељено смањење вирусног оптерећења, али је пацијент примао неприоритетни режим (два ННИИР или монотерапију), започета терапија може се наставити уз пажљиво праћење нивоа вирусног оптерећења, или се може додати други лек тренутном режиму у складу са интензивним терапијским режимима. Већина стручњака сматра да употреба неинтензивних режима завршава неуспехом и препоручује приоритетне режиме. Постоје докази који потврђују неуспех терапеутски потентних режима, укључујући ПИ, због развоја унакрсних резистентних сојева ХИВ-а, посебно ако репликација вируса није потпуно сузбијена. Такве појаве су најкарактеристичније за класу ПИ. Очигледно је да вирусни сојеви који су постали отпорни на један од ПИ постају мање осетљиви на већину или све ПИ. Стога, успех комбинације ПИ + два ННИИР може бити ограничен, чак и ако се све компоненте разликују од претходног режима, у ком случају је могућа промена на два ПИ. Могуће комбинације два ПИ су тренутно у активном истраживању.

Промена режима због терапијског неуспеха идеално би требало да укључује замену свих компоненти лековима које пацијент раније није користио. Типично, користе се два нова нуклеозидна инхибитора реактивности (НРИ) и један нови пиридинуклеотидни инхибитор реактивности (ПИ), два ПИ са једним или два нова НРИ, или ПИ у комбинацији са ННИРТИ. Прилагођавање дозе може бити потребно због интеракција лекова када се користе инхибитори протеазе или ПИ+ННИРТИ.

Различити режими антивирусне терапије су поткрепљени. Антиретровирусна терапија - монотерапија домаћим лековима - тимазид 0,2x3 пута, фосфазид 0,4x3 пута дневно препоручује се у почетним фазама ХИВ инфекције са бројем ЦД4 ћелија испод 500 и/или са вирусним оптерећењем од 20.000 до 100.000 копија ХИВ РНК. Би-антиретровирусна терапија употребом инхибитора реверзне транскриптазе је индикована у присуству клиничких манифестација и код неефикасности монотерапије, узимајући у обзир број ЦД4 ћелија и ниво вирусног оптерећења. Међутим, аутори сматрају да је могуће прописати комбиновану терапију само према клиничким индикацијама у одсуству лабораторијских података.

Водећи научник по овом питању, Б. Газард (1999), слика песимистичну слику будуће терапије ХИВ инфекције. Стандардна високо активна антиретровирусна терапија, укључујући 2 нуклеозидна инхибитора реактивације (НРИ) у комбинацији са инхибиторима протеазе или ННИИ, смањује вирусно оптерећење на ниво који се не може детектовати ни најосетљивијим методама. Таква антиретровирусна терапија је стандард за лечење пацијената који претходно нису примали антиретровирусну терапију.

Међутим, прво, дугорочне, трогодишње клиничке студије доводе у сумњу ефикасност лечења. Друго, трошкови комбиноване терапије током једне године су прилично скупи. Треће, студије које укључују погодност, токсичност, фармаколошке интеракције, отпорност и недостатак ефекта захтевају нове идеје за антиретровирусну терапију.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Усклађеност са режимом лечења ХИВ-а

Високо активна антиретровирусна терапија захтевала је придржавање режима лечења како би се постигли добри резултати. Последица непридржавања прописаног режима лечења је ризик да лек неће имати ефекта. Главна опасност је да недовољна доза антиретровирусног лека због непридржавања режима лечења може довести до повећања количине ДНК у плазми, развоја резистенције на лекове и негативних последица у смислу прогресије болести и смрти. Фактори који утичу на тачност уноса лекова од стране пацијента су:

• стадијум болести, пацијент мора бити свестан опасности коју болест представља и веровати да ће поштовање режима лечења смањити ову опасност;
• режим лечења мора подразумевати да пацијент разуме сложеност, трајање, безбедност и трошкове режима лечења који му је предложен;
• однос између пацијента и здравственог радника, лекар мора пратити потребу за доследним придржавањем прописаног курса лечења с обзиром на корист за пацијента и ток болести.

Почетну антиретровирусну терапију треба пажљиво одабрати узимајући у обзир жеље и начин живота пацијента. Укључивање фармаколога који има детаљне фармаколошке карактеристике лека је изузетно важно. Фармацеут треба да разговара са пацијентом о броју таблета које треба узимати дневно, могућности избора погодних опција лечења, неопходности поштовања интервала између доза, дијететским захтевима и ограничењима у исхрани. Посебно је важно размотрити нежељене реакције, као и могућност интеракција лекова (видети додатке). Такође је потребно узети у обзир ограничења услова чувања лекова. Неки лекови се чувају у посебним условима, што треба узети у обзир код оних који узимају лекове ван куће. Неки пацијенти имају потешкоћа са гутањем, за које треба одабрати лекове у течном облику.

Један од најважнијих аспеката је савез између пацијента и здравственог радника, заснован на поштовању страна и искреној размени информација (разумевање - „усаглашеност“). Да би се побољшало придржавање режима лечења, потребно је узети у обзир индивидуалне потребе сваког конкретног пацијента, објаснити прописана упутства и пружити подсетнике о придржавању режима и распореда лечења. Препоручљиво је проверити шта је пацијент запамтио након сваке консултације. Током накнадних посматрања, препоручљиво је имати блиски контакт са пацијентом, могућност посете или позивања пацијента ради разјашњења потешкоћа у узимању лекова и придржавању режима лечења. Потребно је поштовати правило: обезбедити најбољи лек за датог пацијента, узимајући у обзир његов или њен начин живота. Фармацеут, разговарајући са пацијентом о свим питањима везаним за узимане лекове, може играти важну улогу и помоћи ХИВ-инфицираној особи да постигне најбољи исход лечења.

Разлози за ниско придржавање APT-а:

• проблем психолошке адекватности пацијента (депресија, зависност од дрога, психотропни нежељени ефекти лекова),
• значајан број таблета које треба узимати дневно (понекад око 40),
• вишеструке дозе лекова дневно,
• тешки услови за узимање лекова повезани са:
  • доба дана,
  • присуство, природа и време уноса хране,
  • узимање других лекова,
  • посебности примене (на пример, индинавир се мора испрати са најмање 1,5 литара течности, што је, са 3 дозе, 4,5 литара дневно),
  • велике величине таблета и капсула,
  • непријатан укус лекова (ритонавир, на пример, има укус мешавине алкохола и рицинусовог уља),
  • тешке нежељене реакције (посебно из централног нервног система, лигудистрофија, хипергликемија, лактатна ацидоза, хиперлипидемија, крварење, остеопороза, осип итд.),
  • континуирана употреба дрога.

Ниска придржаваност терапији доводи до:

• повећање вирусног оптерећења, погоршање стања и повећање смртности,
• развој отпорности,
• нагли пад његове ефикасности.

Недовољно придржавање лечења је главни разлог за смањење ефикасности АРТ-а. Најчешћи разлози за лоше придржавање су: пацијенти су веома заузети или заборавни (52%), одсуство од куће (46%), промене начина живота (45%), депресија (27%), недостатак лекова (20%) итд. То јест, преваленција кршења прописаног режима лечења креће се од 23% до 50%. Прави начин за побољшање придржавања је коришћење једноставнијих режима лекова, пожељно са једном дневном применом, на пример, ддл (видекс) 400 мг, ламивудин (епивир) 300 мг, зерит (ставудин) 1,0 дневно итд.

Режим једном дневно, како је показао Н. Нелсон (2002), је ефикасан и добро се подноси. Смањење броја таблета олакшава примену, побољшава придржавање и стога има потенцијални терапијски успех.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Антиретровирусна терапија: нежељени ефекти

Према класификацији (Смернице за антиретровирусну терапију, 2002), разликују се нежељени ефекти специфични за класу лекова (карактеристични за класу лекова) и они карактеристични за специфичне лекове унутар класе.

Нежељени ефекти специфични за класу НРИ: хиперлактатемија са могућом стеатозом јетре, у ретким случајевима - липодистрофија (Lenzon, 1997).

Нежељени ефекти IP специфични за класу лекова укључују гастроинтестиналне поремећаје, хиперлипидемију, липодистрофију и смањену осетљивост периферних ткива на инсулин. Метаболички поремећаји изазвани IP корелирају са трајањем њихове употребе. Поремећаји метаболизма липида могу бити фактор ризика у развоју кардиоваскуларних болести.

Приступи смањењу нежељених ефеката АПТ-а: избор комбинација лекова са минималним нежељеним ефектима, оптимизација доза лекова (коришћење праћења), могућност прекида у лечењу, касније започињање терапије или наизменично примењивање различитих режима, употреба нових, мање токсичних лекова или мање токсичних дозних облика.

Употреба инхибитора протеазе довела је до развоја синдрома липодистрофије, који карактерише прерасподела масних наслага: губитак масног ткива у лицу и таложење масти у абдомену и врату (Бивоља грба) са увећањем груди, као и дијабетесом и ризиком од кардиоваскуларних болести. Инхибитори реверзне транскриптазе су мање укључени у овај синдром. Аутор даје опис овог синдрома узимајући у обзир и друге податке из литературе. Физички и метаболички поремећаји код синдрома липодистрофије

А. Један или више следећих симптома током узимања инхибитора протеазе.

1. Смањење или губитак масти на лицу, рукама, ногама.
2. Нагомилавање масти на стомаку, задњем делу врата („бивоља грба“) и грудима код жена.
3. Сува кожа и усне.

Б. Метаболички поремећаји

Хиперлипидемија је специфичан ефекат ПИ. Трајање лечења ПИ је значајан фактор ризика за развој метаболичких поремећаја. Хиперхолестеролемија се развија код 26% пацијената који су узимали ПИ током 1 године, код 51% након 2 године, а код 83% након 3 године. Липодистрофија се развија код више од 60% пацијената који су узимали ПИ (Saag M.. 2002). Такви пацијенти имају повећан ризик од кардиоваскуларних болести. Симптоми нису разлог за прекид узимања инхибитора протеазе. Потребно је одлучити о преласку на нефавиренц или прописивању инхибитора протеазе атазанавира, који не изазива липополидистрофију, па чак и може да коригује синдром.

Лекови за лечење дислипидемије:

• Статини - сузбијају синтезу холестерола.

Фибрати - стимулишу активност ЛП-липазе. Смоле које апсорбују жуч - повећавају уклањање холестерола и липида из организма.

Липостат (правастатин натријум). Свака таблета садржи 10 или 20 мг правастатин натријума. Помоћне супстанце: лактоза, повидон, микрокристална целулоза, натријум карбоксиметилцелулоза и магнезијум стеарат.

Липостат припада класи инхибитора ХМГ-КоА редуктазе, нових хиполипидемијских средстава која смањују биосинтезу холестерола. Ови агенси су компетитивни инхибитори 3-хидрокси-3-метилглутарил коензима А (ХМГ-КоА) редуктазе, ензима који катализује почетну фазу биосинтезе холестерола, наиме конверзију ХМГ-КоАМ у мевалонат, што одређује брзину процеса у целини.

Лечење Липостатом треба сматрати једном компонентом интервенције за решавање вишеструких фактора ризика код особа са повећаним ризиком од атеросклеротске васкуларне болести услед хиперхолестеролемије.

Липостат треба користити поред дијете са ограниченим уносом засићених масти и холестерола у случајевима када је одговор на дијету и друге третмане који нису лекови недовољан.

Начин примене и дозирање. Пре почетка лечења липостатом, пацијенту треба прописати стандардну дијету за снижавање холестерола. Током лечења леком, пацијент треба да настави да се придржава ове дијете. Препоручена доза липостат-а је 10 до 40 мг, једном дневно пре спавања. Уобичајена почетна доза је 10-20 мг. Ако је концентрација серумског холестерола значајно повишена (на пример, укупни холестерол је већи од 300 мг/дл), почетна доза се може повећати на 40 мг дневно. Липостат се може узимати без обзира на време оброка, а дневна доза се може поделити у неколико доза. Пошто се максимални ефекат прописане дозе манифестује у року од четири недеље, ниво липида треба редовно одређивати током овог периода и дозу треба прилагодити у складу са тим, узимајући у обзир одговор пацијента на лек и утврђена правила лечења.

Озбиљне компликације укључују остеопенију, остеопорозу и остеонеурозу. Пацијентима са боловима у костима или зглобовима препоручује се да се подвргну рендгенским прегледима. Лечење се спроводи употребом калцијум-фосфорних и витаминских препарата. Хируршко лечење је индиковано код остеонекрозе и патолошких прелома.

Смернице за интегрисану употребу лекова

1. Очекујте одступања од режима лечења. Увек претпоставите да се режим лечења неће поштовати.
2. Размотрите лечење из перспективе пацијента. Здравствени радници треба да разумеју ситуацију сваког појединачног пацијента. Лекар треба да буде свестан пацијентових очекивања, циљева, осећања и ставова у вези са болешћу и лечењем.
3. Развити партнерство између пацијента и лекара. Одговорност за донете одлуке треба да буде подједнако подељена између пацијента и лекара. То значи да пацијент треба да добије приступачне, разумљиве информације како би могао да донесе адекватне одлуке у вези са терапијом.
4. Заузмите став усмерен ка пацијенту. Задовољство пацијента је главни критеријум. Питања, жеље и осећања пацијента треба да чине почетну тачку терапије. Сва одступања треба размотрити.
5. Индивидуализовати третман. Све аспекте терапије, сва неопходна помагала за терапију, треба размотрити индивидуално. Треба избегавати универзална решења.
6. Укључите породицу у заједнички рад. Породица и блиски пријатељи треба да буду укључени у процес лечења ради подршке. Пацијенту треба помоћи да не напусти друштвено окружење док се бори са болешћу.
7. Обезбедите трајање и доступност. Пацијент мора бити апсолутно сигуран у трајање и доступност терапије.
8. Размотрите услуге других социјалних и здравствених стручњака. Лекар може пружити само један део стручне помоћи у борби против болести. Морају бити укључени и други специјалисти.
9. Поновите све. Напори за постизање сарадње у оквиру терапеутског односа морају се континуирано улагати током целог третмана.
10. Не одустајте. Питање усклађености је изузетно сложено и вишеслојно. Став према болести и смрти је фундаментална тема у животу, посебно у односу између лекара и пацијента. Само у блиској и сталној сарадњи лекар и пацијент могу постићи успех.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]