Антифосфолипидни синдром

Антифосфолипидни синдром (АФС) карактерише се специфичним клиничким и лабораторијским симптомским комплексом, укључујући венске и/или артеријске тромбозе, различите облике акушерске патологије (првенствено хабитуални побачај), тромбоцитопенију, као и друге неуролошке, хематолошке, кожне, кардиоваскуларне синдроме у присуству антифосфолипидних антитела (аФЛ) у циркулишућој крви. аФЛ укључују лупус антикоагулант (ЛА) и антитела на кардиолипин (аЦЛ), који реагују са антигеним детерминантама негативно наелектрисаних мембранских фосфолипида или протеинима који везују фосфолипиде (бета2-гликопротеин-1, анексин V).

АПС се јавља сам или у комбинацији са другим аутоимуним болестима, посебно системским еритематозним лупусом (СЛЕ).

АФС се дефинише на основу консензусних критеријума за међународну класификацију усвојену у Сиднеју 2006. године [ 1 ]. Захтева клиничке критеријуме као што су васкуларна (венска или артеријска) тромбоза или морбидитет током трудноће, и лабораторијски критеријум заснован на перзистентним антифосфолипидни антителима присутним у два или више наврата са размаком од најмање 12 недеља. Антифосфолипидна антитела прихваћена у лабораторијским критеријумима укључују лупус антикоагулант (ЛАЦ), антикардиолипин (аЦЛ) и анти-β2-гликопротеин I (анти-β2 ГПИ) IgG и IgM.

Епидемиологија

Пријављена годишња инциденца АПС-а била је 2,1 на 100.000 људи, док је процењена преваленција била 50 на 100.000 становника [ 2 ]

Према америчким ауторима, учесталост антифосфолипидног синдрома у популацији достиже 5%. Међу пацијенткињама са уобичајеним побачајем, антифосфолипидни синдром је 27-42%, према другим истраживачима - 30-35%, а без лечења, смрт ембриона/фетуса се примећује код 85-90% жена са аутоантителима на фосфолипиде. Учесталост секундарног антифосфолипидног синдрома код жена је 7-9 пута већа него код мушкараца, што се вероватно објашњава већом предиспозицијом жена ка системским болестима везивног ткива.

Изузетан значај лечења антифосфолипидног синдрома је у томе што је главна компликација болести тромбоза. Посебно је важно да:

• 22% жена са антифосфолипидним синдромом има историју тромбозе, 6,9% - тромбозу церебралних судова;
• 24% свих тромботичних компликација јавља се током трудноће и постпорођајног периода.

Ризик од тромботичних компликација повећава се током трудноће и у постпорођајном периоду, јер постоји физиолошки пораст коагулационог потенцијала крви на позадини хиперволемије.

Узроци антифосфолипидни синдром

Антифосфолипидни синдром може бити примаран, када нема доказа о аутоимуној болести, или секундаран у односу на аутоимуне процесе као што је системски еритематозни лупус (СЛЕ), у 40% случајева.[ 3 ]

Упркос активном проучавању механизама развоја АПС, етиологија ове болести остаје нејасна. Познато је да инфективни агенси у неким случајевима могу бити окидачи за производњу аПЛ. [ 4 ]

Повећање титара aPL се примећује на позадини вирусних инфекција [вирус хепатитиса Ц, ХИВ, цитомегаловирус, аденовирус, вирус херпес зостер (Херпес зостер), рубеола, мале богиње итд.], бактеријских инфекција (туберкулоза, стафилококне и стрептококне инфекције, салмонелоза, хламидија), спирохетозе (лептоспироза, сифилис, борелиоза), паразитских инфекција (маларија, лајшманијаза, токсоплазмоза).

Генетски фактори ризика повећавају ризик од тромбозе повезане са антифосфолипидним антителима, као што су мутације фактора коагулације. Пријављено је да су HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 и C4 нулти алели повезани са антифосфолипидним синдромом.[ 5 ] Породичне и популационе студије су показале да су локуси који су највероватније укључени у подложност развоју aPL и APS HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 и DQ8, а посебно они који су најзаступљенији у неколико етничких група изгледа да су HLA-DR4 и HLA-DRw53.[ 6 ]

Један од првих генетских фактора ризика за антифосфолипидни синдром који је откривен ван HLA региона био је полиморфизам гена β2GPI. Недавна мета-анализа [ 7 ] пронашла је везу између полиморфизма β2GPI Val/Leu247 и антифосфолипидног синдрома, а функционалне студије су пронашле корелацију између ове варијанте и производње антитела против β2GPI. [ 8 ]

Други гени који могу играти улогу у етиологији АПС укључују гене укључене у инфламаторни одговор, као што су Toll-like receptor 4 (TLR4) и Toll-like receptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], као и у адхезији тромбоцита, као што су интегринска подјединица алфа 2 (GP Ia) и интегринска подјединица бета 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] код пацијената који су доживели тромботичке догађаје. Други гени укључују гене укључене у каскаду коагулације крви, као што су протеински C рецептор (PROCR) и Z-зависни протеински инхибитор (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Укупно 16 гена повезаних са тромботичним PAPS-ом пронађено је у 22 студије: PF4V1 (варијанта 1 фактора тромбоцита 4), SELP (селектин P), TLR2 (Toll-like рецептор 2), TLR4 (Toll-like рецептор 4), SERPINE1 (Serpin), члан породице E 1, B2GP1 (бета-2-гликопротеин I), GP Ia (подјединица интегрина алфа 2), GP1BA (алфа подјединица тромбоцитног гликопротеина Ib), F2R (рецептор фактора коагулације II), F2RL1 (рецептор сличан рецептору фактора коагулације II 1), F2 (фактор коагулације II), TFPI (инхибитор пута ткивног фактора), F3 (фактор коагулације III), VEGFA (фактор раста васкуларног ендотела A), FLT1 (тирозин киназа 1 повезана са FMS-ом) и TNF (фактор некрозе тумора).[ 15 ],[ 16 ]

Патогенеза

Патогенеза се заснива на венским и артеријским тромбозама (неинфламаторним), које се могу јавити у било ком делу васкуларног корита.

Упркос активном проучавању патогенезе антифосфолипидног синдрома, остаје непознато да ли само присуство аПЛ доводи до развоја тромбозе, зашто се тромбоза не манифестује код неких пацијената са повишеним титрима аПЛ и зашто се катастрофални антифосфолипидни синдром не развија у свим случајевима. Предложена двофакторска хипотеза разматра присуство аПЛ као потенцијални фактор ризика за тромбозу, што се реализује у присуству другог тромбофилног фактора.

Постоје примарни (генетски одређени) и секундарни (стечени, симптоматски) облици тромбофилије, који се међусобно разликују по етиологији, природи поремећаја хемостазе, компликацијама и прогнози, захтевајући диференциран приступ превенцији и лечењу, али се често јављају са сличним клиничким манифестацијама.

Примарне (генетски одређене) и стечене варијанте тромбофилије код пацијената са венском тромбозом

Примарна (генетски одређена) тромбофилија: -

• полиморфизам G1691A у гену фактора коагулације крви V (фактор V Leiden);
• полиморфизам G20210A у гену протромбина (фактор коагулације крви II);
• хомозиготни генотип 677ТТ у гену који кодира метилентетрахидрофолат редуктазу;
• недостатак природних антикоагуланса [антитромбин III (AT III), протеини C и S];
• синдром лепљивих тромбоцита;
• хиперхомоцистеинемија;
• повећана активност или количина фактора коагулације VIII;
• ретки узроци (дисфибриногенемија, недостатак фактора XII, XI, хепарин кофактора II, плазминогена).

Стечена стања:

• малигне неоплазме;
• хируршке интервенције;
• траума (посебно преломи дугих костију);
• трудноћа и постпорођајни период;
• узимање оралних контрацептива, супституциона терапија у постменопаузалном периоду;
• имобилизација;
• мијелопролиферативне болести (полицитемија вера, тромбоцитемија, мијелопролиферативне промене, есенцијална тромбоцитемија);
• хиперхомоцистеинемија;
• конгестивна срчана инсуфицијенција;
• нефротски синдром (губитак АТ III урином);
• хипервискозност;
• макроглобулинемија (Валденстромова болест);
• болест мијелома;
• антифосфолипидни синдром;
• трајни централни венски катетер;
• инфламаторна болест црева;
• гојазност.

АПС као варијанта хематогене тромбофилије (водећи критеријум је венска тромбоза) је чест облик хематогене тромбофилије. Њен удео међу флеботромбозама различитих локализација је од 20 до 60%. Међутим, права преваленција АПС-а у популацији пацијената са венском тромбозом остаје нејасна. Тренутно је АПС општи медицински проблем, чије је проучавање одавно превазишло реуматске болести, посебно системски еритематозни лупус (СЛЕ), код кога је овај облик аутоимуне хематогене тромбофилије најдетаљније проучен. Због непредвидивости и разноликости клиничких манифестација, АПС се може назвати једним од најмистериознијих облика хематогене тромбофилије у клиници интерних болести.

Тромботичка стања код АПС могу бити узрокована следећим механизмима.

Супресија активности физиолошких антикоагуланса протеина Ц и Б, АТ III (смањење активације зависне од хепарина), што доводи до тромбинемије.

Супресија фибринолизе:

• повећање инхибитора активатора плазминогена (PA1);
• инхибиција фибринолизе зависне од фактора XII/

Активација или оштећење ендотелних ћелија:

• појачавање прокоагулансне активности ендотелних ћелија;
• повећана експресија ткивног фактора и молекула адхезије;
• смањена синтеза простациклина;
• повећање производње фон Вилебрандовог фактора;
• поремећај функционалне активности тромбомодулина, индукција апоптозе ендотелних ћелија.

Активација и агрегација тромбоцита узроковане су интеракцијом aPL са протеин-фосфолипидним комплексима мембранских површина тромбоцита, повећаном синтезом тромбоксана и повећањем нивоа фактора активације тромбоцита.

Способност антиендотелних антитела и антитела на бета-гликопротеин-1 да реагују са различитим антигенима ендотелне ћелијске мембране интравалвуларних капилара и површинског ендокарда са развојем хистиоцитно-фибропластичне инфилтрације залистака, фокалне фиброзе и калцификације, и деформације залистака.

У експерименталном моделу губитка фетуса повезаног са aPL, добијени су подаци који потврђују велики значај фактора туморске некрозе-a (TNF-a) у овоме.

Симптоми антифосфолипидни синдром

Клиничке манифестације АПС [ 17 ]

Често (>20% случајева)

• Венска тромбоемболија.
• Тромбоцитопенија.
• Побачај или губитак фетуса.
• Срчани удар или транзиторни исхемијски напад.
• Мигрена.
• Ливедо мрежа.

Ретко (10-20% случајева)

• Болест срчаних залистака.
• Прееклампсија или еклампсија.
• Превремени порођај.
• Хемолитичка анемија.
• Исхемијска болест срца.

Веома ретко (<10% случајева)

• Епилепсија.
• Деменција.
• Хореја.
• Оклузија ретиналне артерије.
• Плућна хипертензија.
• Венски чир на нози.
• Гнгрен.
• Остеонекроза.
• Нефропатија.
• Мезентерична исхемија.

<1% случајева

• Крварење из надбубрежне жлезде.
• Трансверзални мијелитис.
• Бад-Кијаријев синдром.
• Снедонов синдром.
• Синдром респираторног дистреса.
• Адисонов синдром.
• Регенеративна нодуларна хиперплазија јетре.
• Остеонекроза.
• Некроза коже.

Иако кардијалне манифестације АПС нису укључене у дијагностичке критеријуме за ову болест, срчане лезије остају важне манифестације нетромботске васкулопатије и могу се кретати од асимптоматских валвуларних лезија до животно угрожавајућег инфаркта миокарда.

Кардиолошке манифестације антифосфолипидног синдрома

Дијагноза	Учесталост појаве код АПС-а, %
Патологија залистака Вегетације (псеудоинфективни ендокардитис) Задебљање, фиброза и калцификација залистака Залистачка дисфункција (обично инсуфицијенција)	- Више од 1 Више од 10 Више од 10
Инфаркт миокарда: тромбоза великих грана коронарних артерија, интрамиокардијална тромбоза, рестеноза након коронарног бајпаса, рестеноза након перкутане транслуминалне коронарне ангиопластике	Више од 1 Више од 1
Оштећена систолна или дијастолна функција комора (хронична исхемијска дисфункција)	Више од 1
Интракардијална тромбоза	Мање од 1
Артеријска хипертензија	Више од 20
Плућна хипертензија	Више од 1

Артеријска хипертензија код антифосфолипидног синдрома

Чест клинички знак антифосфолипидног синдрома (до 28-30%). Може бити узрокован интрареналном исхемијом услед тромботичке микроангиопатије, тромбозе великих бубрежних судова, инфаркта бубрега, тромбозе абдоминалне аорте. Често је артеријска хипертензија код АПС лабилна, у неким случајевима - стабилна малигна. За клиничаре је важна комбинација артеријске хипертензије са карактеристичном кожном лезијом као што је ретикуларна ливедо и тромбоза церебралних судова, што се назива Снедонов синдром.

Оштећење срчаних залистака се налази код 30-80% пацијената са АПС код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) и примарним АПС. Задебљање листића залистка (у митралној чаши) је најчешћа срчана манифестација код пацијената са позитивним аПЛ чак и у одсуству васкуларне или акушерске патологије и код примарног и код секундарног АПС (код СЛЕ). Задебљање трикуспидалног залистка се јавља у око 8% случајева. Верује се да су лезије залистка чешће код примарног АПС и да су повезане са титром аПЛ. Лезије залистка код АПС подсећају на оне код СЛЕ: задебљање листића залистка (више од 3 мм), асиметрични нодуларни израсли дуж ивице затварања залистка или на атријалној површини митралне и/или вентрикуларне површине аортних залистака. Промене могу варирати од мањих до грубих деформација залистка (много ређе), праћених нападима срчане астме и тешком циркулаторном инсуфицијенцијом, што захтева хируршко лечење. Упркос чињеници да оштећење срчаних залистака није укључено у листу савремених дијагностичких критеријума за АПС, у случају поремећаја залистака, неопходан је пажљив медицински надзор због значајне вероватноће развоја можданих удара и транзиторних исхемијских напада код пацијената са почетно постојећом хиперкоагулацијом изазваном дејством аПЛ.

Важним знаком се сматра калцификација митралних и аортних залистака срца, што се сматра маркером и снажним предиктором атеросклеротских лезија коронарних артерија.

Тромботичка или атеросклеротска оклузија коронарних крвних судова

Основа коронарне артеријске болести код АПС је артеријска тромбоза, која може пратити атеросклерозу коронарних артерија или, што је најзанимљивије, бити манифестација тромботичке васкулопатије у одсуству инфламаторне или атеросклеротске болести васкуларног зида. Учесталост инфаркта миокарда код примарног АПС је прилично ниска, док је код секундарног АПС преваленција атеросклерозе периферних артерија и коронарних артерија већа од оне у популацији. Дијагностика АПС треба да се спроводи код младих пацијената са коронарном патологијом или инфарктом миокарда, посебно у одсуству објективних фактора ризика за коронарну болест срца.

Систолна и/или дијастолна дисфункција

Студије су малобројне и права преваленција је непозната. Постоје извештаји да је код ПАФС-а дијастолна функција леве или десне коморе оштећена у већој мери, док је код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) оштећена систолна функција леве коморе. Истраживачи сугеришу да се систолна и дијастолна дисфункција заснивају на хроничној исхемијској кардиомиопатији на позадини тромботичке васкулопатије.

Плућна хипертензија се често развија у вези са плућном тромбоемболијском болешћу код пацијената са венским тромбозама и често доводи до инсуфицијенције десне коморе и плућне болести срца. Посебност је склоност ка рекурентним тромбоемболијским компликацијама код пацијената са АПС. Код пацијената са примарном плућном хипертензијом, уз одређивање генетски одређених маркера тромбофилије, треба извршити и скрининг за АПС због могућности развоја тромбозе у микроциркулаторном кориту.

Интракардијални тромби могу се формирати у било којој срчаној комори и клинички имитирати срчане туморе (миксом).

Обрасци

Разликују се следећи облици антифосфолипидног синдрома:

Примарни АПС као независна болест која траје дуго времена без икаквих знакова друге преовлађујуће патологије. Ова дијагноза захтева одређену будност лекара, јер се примарни АПС може временом трансформисати у системски лупус еритематозу (СЛЕ).

Секундарни АПС који се развија у оквиру системског лупуса еритематозуса или друге болести.

Катастрофални АПС, који карактерише раширена тромбоза која доводи до отказивања више органа, синдром дисеминоване интраваскуларне коагулације (ДИК синдром).

Компликације и посљедице

Катастрофични антифосфолипидни синдром (КАПС) је ретка и потенцијално животно угрожавајућа компликација антифосфолипидног синдрома (АПС) која захтева хитну помоћ. Ово стање се јавља код мање од 1% људи са АПС-ом. [ 18 ]

Дијагностика антифосфолипидни синдром

Дијагностички критеријуми за антифосфолипидни синдром су ревидирани 2006. године.[ 19 ]

Клинички критеријуми

Васкуларна тромбоза

• Једна (или више) клиничких епизода артеријске, венске или тромбозе малих крвних судова у било ком ткиву или органу. Тромбоза мора бити документована (ангиографски, Доплер или патолошки), са изузетком површинских тромбоза. Патолошка потврда мора бити представљена без значајне упале зида крвног суда.
• Патологија трудноће
  • Један или више случајева интраутерине смрти морфолошки нормалног фетуса након 10. недеље гестације (нормална фетална морфологија се документује ултразвуком или директним прегледом фетуса).
  • Један или више случајева превременог порођаја морфолошки нормалног фетуса пре 34. недеље гестације услед тешке прееклампсије, или еклампсије, или тешке плацентне инсуфицијенције.
  • Три или више узастопних случајева спонтаних побачаја пре 10. недеље гестације (искључујући анатомске дефекте материце, хормонске поремећаје, хромозомске абнормалности мајке или оца).

Лабораторијски критеријуми

• Антитела на кардиолипин IgG изотипова и/или IgM изотипова, одређена у серуму у средњим или високим титрима најмање 2 пута у року од 12 недеља коришћењем стандардизованог ензимског имунотестa,
• Антитела на бета2-гликопротеин-1 IgG изотипове и/или IgM изотипове, одређена у серуму у средњим или високим титрима најмање два пута у року од 12 недеља коришћењем стандардизованог ензимског имунотестa.
• Лупусни антикоагулант у плазми у две или више студија у размаку од најмање 12 недеља, како је дефинисано смерницама Међународног друштва за тромбозу и хемостазу (LA/Fosfolipid-Dependent Antibody Study Group):
• повећање времена згрушавања у тестовима коагулације зависним од фосфолипида (АПТТ, време згрушавања каолина, протромбинско време, тестови са отровом Раселове змије, текстариново време);
• недостатак корекције за повећано време згрушавања скрининг тестова када се помешају са донорском плазмом;
• скраћивање или корекција повећања времена згрушавања код скрининг тестова додатком фосфолипида;
• искључивање других коагулопатија, као што су инхибитор фактора VIII или хепарин (који продужавају тестове коагулације зависне од фосфолипида).

Дефинитиван АПС се дијагностикује у присуству једног клиничког или лабораторијског критеријума. У случају откривања аПЛ без клиничких манифестација или клиничких знакова без лабораторијске потврде у периоду краћем од 12 недеља или дужем од 5 година, дијагнозу „АПС“ треба довести у питање. Концепт „серонегативне варијанте“ АПС-а разматрају различити истраживачи, али овај термин није општеприхваћен. [ 20 ]

Дијагноза конгениталних (полиморфизам гена који кодирају фактор коагулације V, метилентетрахидрофолат редуктазу, протромбин, плазминоген итд.) и стечених фактора ризика за тромбозу не искључује могућност развоја антифосфолипидног синдрома.

У зависности од присуства одређеног АПЛ-а, пацијенти са АПС-ом могу се поделити у следеће групе:

• категорија I - позитивност на више од једног лабораторијског маркера (у било којој комбинацији);
• категорија IIa - само BA-позитивна;
• категорија IIb - само aCL-позитивне;
• Категорија IIc - позитивна само на антитела на бета1-гликопротеин-1.

Приликом интервјуисања пацијената, препоручљиво је разјаснити присуство тромбозе и акушерске патологије код блиских сродника, присуство или одсуство стечених фактора ризика за тромбозу (траума, операција, дуготрајни летови, узимање хормонских контрацептива итд.), и сазнати акушерску анамнезу. Због ризика од развоја АПС-а, неопходно је бити посебно опрезан у односу на младе и пацијенткиње средњих година које су развиле тромбоемболијске компликације у одсуству могућих стечених фактора ризика за тромбозу и имале су склоност ка рецидиву.

Физички преглед

С обзиром на разноликост клиничке слике, преглед пацијента треба да буде усмерен ка дијагностиковању знакова болести повезаних са исхемијом или тромбозом различитих органа и система, и тражењу основне болести која је допринела развоју АПС-а.

Главни и најчешћи (20-30%) клинички симптоми антифосфолипидног синдрома су дубока венска тромбоза екстремитета, спонтани побачаји у раној трудноћи, тромбоцитопенија, ретикуларна линија и вело, мигрена, акутни цереброваскуларни инцидент и транзиторни исхемијски напади, плућна емболија, спонтани побачаји у касној трудноћи, задебљање или дисфункција срчаних залистака, хемолитичка анемија. Према подацима Истраживачког института за реуматологију, следеће се јавља са учесталошћу већом од 1%: прееклампсија, еклампсија, епилепсија, чир на доњем делу ноге, пролазно слепило, инфаркт миокарда, тромбоза артерија доњих екстремитета, тромбоза вена горњих екстремитета, псеудоваскулитичке лезије, гангрена прстију на рукама и ногама, кардиомиопатија, ангина пекторис, вегетације на залисцима, оштећење бубрега, мултиинфарктна деменција, некроза коже, аваскуларна некроза костију, плућна хипертензија, тромбоза субклавијалне вене, акутна енцефалопатија, рестеноза након аортокоронарног бајпаса (CABG), оштећење гастроинтестиналног тракта (исхемија једњака и црева), тромбоза ретиналних артерија, инфаркт слезине, плућна микротромбоза, оптичка неуропатија. Ређе манифестације антифосфолипидног синдрома укључују пролазну амнезију, тромбозу церебралних вена, церебралну атаксију, интракардијалну тромбозу, инфаркт панкреаса, Адисонову болест, оштећење јетре (Бад-Кијаријев синдром), тромбозу ретиналних вена, хеморагије у нокатном лежишту и постпорођајни кардиопулмонални синдром.

Лабораторијска дијагностика АПС (Међународни прелиминарни критеријуми за класификацију АПС, Сиднеј, 2005) заснива се на детекцији лупусног антикоагуланта и одређивању титара аПЛ. Паралелно се спроводе скрининг тестови на тестној и нормалној плазми (АПТТ, време згрушавања каолинске плазме, тест са разблаженим отровом Раселове змије, протромбинско време са разблаженим тромбопластином), потврдни тестови са смешом тестне и нормалне плазме (перзистентна хипокоагулација према скрининг тестовима) и тест плазма са вишком компензујућих фосфолипида (нормализација времена згрушавања према скрининг тестовима).

Тренутно не постоји доказана повезаност између вредности укупних антитела на комплекс бета2-гликопротеин-1 са кофакторским протеинима (фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилетаноламин, фосфатидилхолин, протромбин итд.) и развоја АПС. Умерена и значајна повећања IgG и IgM класе ACL и IgG и IgM антитела на бета2-гликопротеин-1, одређена у два мерења са размаком од најмање 6 недеља (сматрају се лабораторијским критеријумима за АПС) сматрају се клинички значајним.

Код пацијената са АПС препоручује се одређивање нивоа хомоцистеина, независног фактора ризика за развој атеросклерозе и тромбозе (рекурентна венска тромбоза, мождани удар, инфаркт миокарда, болест каротидне артерије). Такође је могуће испитати присуство генетски детерминисане и друге стечене тромбофилије како би се утврдио ризик од тромбозе и њеног поновног појављивања.

Инструменталне методе укључују:

• Ултразвучно доплерско скенирање крвних судова и венографија: користи се за локалну дијагнозу венске и артеријске тромбозе;
• Доплерова ехокардиографија: омогућава дијагностиковање промена на залисцима и код АПС и код СЛЕ (Либман-Саксов ендокардитис), интракардијалних тромба, присуства и степена плућне хипертензије. Значајна разлика између оштећења залиска и реуматског валвулитиса је задебљање залистка залиска код АПС, које се протеже до средњег дела и базе залистка. Оштећење хорди код АПС је изузетно некарактеристично;
• радиоизотопска сцинтиграфија плућа и ангиопулмонографски преглед: верификација плућне емболије и утврђивање потребе за тромболитичким лечењем;
• ЕКГ, 24-часовни Холтеров мониторинг (потврда миокардне исхемије), праћење крвног притиска;
• срчана катетеризација и коронарна ангиографија: индикована пацијентима за процену стања коронарног протока крви, као и присуства атеросклеротских лезија коронарних артерија;
• Магнетна резонанца срца и великих крвних судова: незаобилазна метода за диференцијацију интракардијалних тромбоза и срчаних тумора (миксома). У неким случајевима може бити алтернативна метода за проучавање вијабилности и перфузије миокарда;
• компјутеризована томографија, мултиспирална и електронска томографија срца: дијагноза и квантитативна процена калцификације коронарних артерија као маркера коронарне атеросклерозе, као и тромба у коморама срца.

Третман антифосфолипидни синдром

Лечење антифосфолипидног синдрома (АФС) има за циљ смањење ризика од развоја већег броја крвних угрушака. [ 21 ]

Због хетерогености механизама развоја антифосфолипидног синдрома, тренутно не постоје јединствени међународни стандарди за лечење и превенцију тромботичних компликација које првенствено одређују прогнозу овог облика хематогене тромбофилије.

С обзиром на то да се развој АПС-а заснива на тромботичкој васкулопатији од капилара до великих крвних судова, која се манифестује тромбозама са високим ризиком од рецидива, сви пацијенти са АПС-ом, посебно са знацима кардиоваскуларног оштећења, чак и у одсуству стечених фактора ризика за тромбозу, треба да се подвргну профилактичком антикоагулантном лечењу антифосфолипидног синдрома. У развоју АПС-а код пацијената са СЛЕ, у лечењу се користе глукокортикоиди и цитостатички лекови уз антикоагулантне ефекте. Међутим, дуготрајно лечење глукокортикоидима има прокоагулантну активност, односно повећава ризик од тромбозе.

Тренутно, већина аутора препоручује, у одсуству клиничких симптома код пацијената са патологијом залистака изазваном АПС, прописивање антитромбоцитне терапије - ниских доза ацетилсалицилне киселине. У случају тромбоемболијских компликација код пацијената са оштећењем структура залистака, интракардијалним тромбозама, плућном хипертензијом, поремећајима систолне или дијастолне функције леве коморе, потребне су активније мере за формирање стабилне хипокоагулације. То се може постићи дуготрајном применом антагониста витамина К. У присуству комбинованих облика хематогене тромбофилије (АПС + генетски одређена), као и стечених фактора ризика за тромбозу, профилактички антикоагулантни третман може бити неодређено дуг, често доживотни.

Главни лек за профилактичко антикоагулантно лечење је варфарин, дериват кумарина. Доза варфарина се бира индивидуално, као и код других хематогених тромбофилија, у зависности од стандардизованог ИНР-а одређеног протромбинским временом, узимајући у обзир осетљивост коришћеног тромбопластина. У случају акутне тромбозе, варфарин се прописује истовремено са хепарином у минималној дози док ИНР не достигне 2,0 један дан пре него што се прекине примена хепарина. Након тога, оптималне вредности ИНР-а за АПС су 2,0-3,0 у одсуству додатних фактора ризика за тромбозу и 2,5-3,5 - са високим ризиком од рекурентне тромбозе (присуство стечених и наследних фактора ризика за тромбозу). Главни проблем код дуготрајне употребе варфарина је ризик од хеморагичних компликација, које у неким случајевима захтевају прилагођавање дозе овог лека или његов прекид. Такође, код АПС може се повећати ризик од варфаринске некрозе (повратна тромбоза 3-8. дана од почетка употребе кумарина), која се заснива на тромбози малих крвних судова коже. Ова тешка компликација се погоршава код пацијената са почетно ослабљеном активношћу природних антикоагуланса - протеина C и S, посебно због V Leiden полиморфизма, који је допринео резистенцији фактора коагулације V на активирани протеин, што још једном наглашава потребу за циљаним тестирањем на друге варијанте тромбофилије код пацијената са APS. У случају откривања горе наведених комбинација тромбофилије, пожељно је фокусирати се на примену хепарина мале молекулске тежине (LMWH).

Главна карактеристика НМХ је превласт фракција са молекулском тежином мањом од 5400 Da и готово потпуно одсуство компоненти великог молекулског састава које преовлађују код конвенционалног (нефракционисаног) хепарина. НМХ претежно инхибирају фактор Xa (анти-Xa активност), а не тромбин (анти-IIa активност), због чега је антитромботички ефекат последица слабе антикоагулансне активности. Ова карактеристика ових лекова омогућава употребу доза које ефикасно спречавају венску тромбозу и тромбоемболијске компликације уз минимално изражену хипокоагулацију (ограничавајући фактор у дуготрајном лечењу пацијената са венском тромбозом).

Висока биорасположивост (око 90%) и просечно трајање антитромботског ефекта након једне ињекције (око 24 сата) омогућавају ограничавање једне или две ињекције дневно и олакшавају употребу НМХ код пацијената којима је потребна дугорочна превенција тромбозе. Значајно нижи афинитет НМХ према антихепаринском фактору тромбоцита одређује њихову мање изражену способност да изазову тако озбиљну компликацију као што је хепарин-индукована тромбоцитопенија.

• Тромбоцитопенија изазвана хепарином типа I (смањење броја тромбоцита за највише 20%) развија се у првим сатима или данима након примене хепарина, обично је асимптоматска и није контраиндикација за даље лечење.
• Тромбоцитопенија изазвана хепарином типа II је озбиљна компликација узрокована имунолошком реакцијом као одговор на примену хепарина, која се јавља са озбиљним хеморагичним компликацијама, захтевајући хитан прекид узимања хепарина и прелазак на индиректне антикоагуланте.

НМХ, као и конвенционални хепарини, нису у стању да продру кроз плаценту у фетус, што им омогућава да се користе током трудноће за превенцију и лечење тромбозе код трудница у комплексној терапији гестозе, побачаја код жена са генетски одређеном тромбофилијом и акутног спирофобијалног синдрома.

Алтернативни третмани

Описано је неколико алтернативних третмана поред антикоагулантне терапије, као што су статини и хидроксихлорокин (ХХ). ХХ има неке ин витро ефекте који могу помоћи у лечењу АПС, као што су смањење вискозности крви и агрегације тромбоцита. Поред тога, може имати имунолошке ефекте, као што је инхибиција активације интрацелуларног Toll-сличног рецептора (TLR), као и смањење производње IL-1, IL-2, IL-6 и TNF-α. [ 22 ] Штавише, ХХ смањује активацију и експресију ендозомалне NADPH оксидазе 2 (NOX2) у ендотелним ћелијама људске пупчане вене (HUVEC) стимулисаним TNFα или серумом жена са прееклампсијом. Коначно, спречава губитак протеина zonula occludens 1 (ZO-1), чиме се смањује повећана пропустљивост монослоја HUVEC изазвана TNFα или серумом прееклампсије. [ 23 ], [ 24 ]

Аминохинолински лекови, заједно са антиинфламаторним дејством, имуномодулаторним, антипролиферативним својствима, имају антитромботичке и хиполипидемијске ефекте, што је важно у лечењу АПС како код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), тако и у примарној варијанти. На позадини узимања аминохинолинских лекова, учесталост егзацербација СЛЕ и активност болести се смањују. Хидроксихлорокин (плаквенил) се прописује у дози од 200-400 мг/дан, у случају дисфункције јетре и бубрега, дозу треба смањити. Најзначајнији нежељени ефекти хидроксихлорокина повезани су са оштећењем вида; поремећаји акомодације или конвергенције, диплопија, таложење лека у рожњачи, токсично оштећење мрежњаче. Након почетка лечења, неопходно је офталмолошко праћење свака 3 месеца. Поред тога, клиничке и биохемијске анализе крви треба обављати једном месечно ради праћења.

Биолошки агенси су такође пронашли своје место у лечењу системског лупуса еритематозуса (СЛЕ). Лек ритуксимаб (химерна моноклонска антитела на CD 20 антиген Б ћелија), који је раније коришћен за лечење лимфома и реуматоидног артритиса, такође се показао ефикасним код пацијената са високом активношћу СЛЕ код катастрофалног АПС.

Лекови избора за лечење артеријске хипертензије и циркулаторне инсуфицијенције код пацијената са АПС су АЦЕ инхибитори и блокатори ангиотензинских рецептора.