Трудноћа и оплодња

Већина лекара сматра први дан ваше последње менструације почетком трудноће. Овај период се назива „менструално доба“ и почиње отприлике две недеље пре оплодње. Ево неких основних информација о оплодњи:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Овулација

Сваког месеца, један од женских јајника почиње да развија одређени број незрелих јајних ћелија у малој кесици испуњеној течношћу. Једна од кесица завршава сазревање. Овај „доминантни фоликул“ сузбија раст осталих фоликула, који престају да расту и дегенеришу. Зрели фоликул пуца и ослобађа јајне ћелије из јајника (овулација). Овулација се обично јавља две недеље пре следеће менструације жене.

Развој жутог тела

Након овулације, пукнути фоликул се развија у формацију која се назива жуто тело, које лучи две врсте хормона – прогестерон и естроген. Прогестерон помаже у припреми ендометријума (слузокоже материце) за имплантацију ембриона тако што га задебљава.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ослобађање јајета

Јајна ћелија се ослобађа и путује у јајовод, где остаје док барем један сперматозоид не уђе у њу током оплодње (јајна ћелија и сперматозоид, видети доле). Јајна ћелија се може оплодити у року од 24 сата од овулације. У просеку, овулација и оплодња се дешавају две недеље након последње менструације.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Менструални циклус

Ако сперматозоид не оплоди јајну ћелију, она и жуто тело дегенеришу; повишени нивои хормона такође нестају. Функционални слој ендометријума се затим одбацује, што доводи до менструалног крварења. Циклус се понавља.

Ђубрење

Ако сперматозоид доспе до зреле јајне ћелије, он је оплођује. Када сперматозоид доспе до јајне ћелије, долази до промене у протеинском омотачу јајне ћелије, што више не дозвољава сперматозоидима да уђу. У овом тренутку се постављају генетске информације о детету, укључујући и његов пол. Мајка даје само X хромозоме (мајка=XX); ако Y сперматозоид оплоди јајну ћелију, дете ће бити мушког пола (XY); ако се X сперматозоид оплоди, дете ће бити женског пола (XX).

Оплодња није само сумирање нуклеарног материјала јајне ћелије и сперматозоида - то је сложен скуп биолошких процеса. Ооцит је окружен гранулозним ћелијама које се називају corona radiata. Између corona radiata и ооцита формира се zona pellucida, која садржи специфичне рецепторе за сперматозоиде, спречавајући полиспермију и обезбеђујући кретање оплођене јајне ћелије дуж јајовода до материце. Zona pellucida се састоји од гликопротеина које лучи растући ооцит.

Мејоза се наставља током овулације. Наставак мејозе се примећује након преовулаторног ЛХ врха. Мејоза у зрелој ооцити повезана је са губитком нуклеарне мембране, бивалентним склапањем хроматина и раздвајањем хромозома. Мејоза се завршава ослобађањем поларног тела током оплодње. Висока концентрација естрадиола у фоликуларној течности је неопходна за нормалан процес мејозе.

Мушке клице у семиниферним тубулама, као резултат митотске деобе, формирају сперматоците првог реда, који пролазе кроз неколико фаза сазревања слично женској јајној ћелији. Као резултат мејотичке деобе, формирају се сперматоцити другог реда, који садрже половину броја хромозома (23). Сперматоцити другог реда сазревају у сперматиде и, више не подлежу деоби, претварају се у сперматозоиде. Скуп узастопних фаза сазревања назива се сперматогени циклус. Код људи се овај циклус завршава за 74 дана и недиференцирани сперматогонијум се претвара у високо специјализован сперматозоид, способан за самостално кретање, који има скуп ензима неопходних за продор у јајну ћелију. Енергију за кретање обезбеђује низ фактора, укључујући цАМП, Ca²⁺ ^, катехоламине, фактор покретљивости протеина, протеин карбоксиметилазу. Сперматозоиди присутни у свежој сперми нису способни за оплодњу. Ову способност стичу када уђу у женски генитални тракт, где губе мембрански антиген - долази до капацитације. Заузврат, јајна ћелија лучи производ који раствара акрозомалне везикуле које покривају главицу једра сперматозоида, где се налази генетски фонд очевог порекла. Верује се да се процес оплодње одвија у ампуларном делу јајовода. Левак јајовода активно учествује у овом процесу, чврсто се спајајући са делом јајника са фоликулом који вири на његовој површини и, такорећи, усисава јајну ћелију. Под утицајем ензима које лучи епител јајовода, јајна ћелија се ослобађа из ћелија corona radiata. Суштина процеса оплодње састоји се у уједињењу, спајању женских и мушких репродуктивних ћелија, одвојених од организама матичне генерације, у једну нову ћелију - зигот, који није само ћелија, већ и организам нове генерације.

Сперматозоид уноси у јајну ћелију углавном свој нуклеарни материјал, који се комбинује са нуклеарним материјалом јајне ћелије у једно једро зиготе.

Процес сазревања и оплодње јајне ћелије обезбеђују сложени ендокрини и имунолошки процеси. Због етичких питања, ови процеси код људи нису довољно проучени. Наша знања се углавном добијају из експеримената на животињама, који имају много заједничког са овим процесима код људи. Захваљујући развоју нових репродуктивних технологија у програмима вантелесне оплодње, проучаване су фазе развоја људског ембриона до стадијума бластоцисте in vitro. Захваљујући овим студијама, акумулирана је велика количина материјала о проучавању механизама раног развоја ембриона, његовог кретања кроз јајоводу и имплантације.

Након оплодње, зигот се креће дуж јајовода, пролазећи кроз сложен процес развоја. Прва деоба (стадијум два бластомера) дешава се тек другог дана након оплодње. Док се креће дуж јајовода, зигот пролази кроз потпуно асинхроно цепање, што доводи до формирања моруле. До овог тренутка, ембрион се ослобађа вителинске и провидне мембране, и у фази моруле, ембрион улази у материцу, представљајући растресит комплекс бластомера. Пролазак кроз јајовод је један од критичних тренутака трудноће. Утврђено је да је однос између хомета/раног ембриона и епитела јајовода регулисан аутокриним и паракриним путем, пружајући ембриону окружење које побољшава процесе оплодње и раног ембрионалног развоја. Верује се да је регулатор ових процеса гонадотропни ослобађајући хормон, који производе и преимплантациони ембрион и епител јајовода.

Епител јајовода експресује GnRH и GnRH рецепторе као преносиоце рибонуклеинске киселине (мРНК) и протеина. Испоставило се да је ова експресија зависна од циклуса и углавном се јавља током лутеалне фазе циклуса. На основу ових података, група истраживача сматра да тубарни GnRH игра значајну улогу у регулацији аутокрино-паракриног пута у оплодњи, раном развоју ембриона и имплантацији, будући да у епителу материце током периода максималног развоја „имплантационог прозора“ постоје значајне количине GnRH рецептора.

Показано је да се експресија GnRH, mRNA и протеина примећује у ембриону, а она се повећава како се морула претвара у бластоцисту. Верује се да се интеракција ембриона са епителом јајовода и ендометријумом спроводи преко GnRH система, што обезбеђује развој ембриона и рецептивност ендометријума. И поново, многи истраживачи истичу потребу за синхроним развојем ембриона и свим механизмима интеракције. Ако се транспорт ембриона из неког разлога може одложити, трофобласт може показати своја инвазивна својства пре уласка у материцу. У овом случају може доћи до тубалне трудноће. Брзим кретањем, ембрион улази у материцу, где нема рецептивности ендометријума и имплантација се може изоставити, или се ембрион задржава у доњим деловима материце, односно на месту мање погодном за даљи развој јајне ћелије.

[ 12 ], [ 13 ]

Имплантација јајне ћелије

У року од 24 сата од оплодње, јајна ћелија почиње активно да се дели на ћелије. Остаје у јајоводу око три дана. Зигот (оплођена јајна ћелија) наставља да се дели, полако се крећући низ јајовод до материце, где се причвршћује за ендометријум (имплантација). Зигот прво постаје грудва ћелија, затим шупља лопта ћелија, или бластоциста (ембрионална кеса). Пре имплантације, бластоциста излази из свог заштитног омотача. Како се бластоциста приближава ендометријуму, хормонске размене подстичу њено причвршћивање. Неке жене доживљавају мрље или благо крварење неколико дана током имплантације. Ендометријум се задебљава, а грлић материце је запечаћен слузи.

Током три недеље, ћелије бластоцисте расту у кластер ћелија, формирајући прве нервне ћелије бебе. Беба се назива ембрионом од тренутка оплодње до осме недеље трудноће, након чега се назива фетусом до рођења.

Процес имплантације може се догодити само ако је ембрион који улази у материцу достигао стадијум бластоцисте. Бластоциста се састоји од унутрашњег дела ћелија - ендодерма, из којег се формира сам ембрион, и спољашњег слоја ћелија - трофектодерма - прекурсора плаценте. Сматра се да у фази преимплантације бластоциста експресује преимплантациони фактор (PIF), васкуларни ендотелни фактор раста (VEGF), као и мРНК и протеин VEGF-а, што омогућава ембриону да веома брзо спроведе ангиогенезу за успешну плацентацију и ствара неопходне услове за његов даљи развој.

За успешну имплантацију неопходно је да се у ендометријуму појаве све потребне промене у диференцијацији ендометријалних ћелија за појаву „имплантационог прозора“, који се нормално примећује 6-7. дана након овулације, и да бластоциста достигне одређени степен зрелости и активирају се протеазе, што ће олакшати напредовање бластоцисте у ендометријум. „Ендометријална рецептивност је кулминација комплекса временских и просторних промена у ендометријуму, регулисаних стероидним хормонима.“ Процеси појаве „имплантационог прозора“ и сазревања бластоцисте морају бити синхрони. Ако се то не догоди, до имплантације неће доћи или ће трудноћа бити прекинута у раним фазама.

Пре имплантације, површински епител ендометријума је прекривен муцином, који спречава превремену имплантацију бластоцисте и штити од инфекције, посебно Muc1 - еписијалином, који игра неку врсту баријерске улоге у различитим аспектима физиологије женског репродуктивног тракта. До тренутка када се отвори „прозор за имплантацију“, количина муцина се уништава протеазама које производи ембрион.

Имплантација бластоцисте у ендометријум обухвата две фазе: фазу 1 - адхезију две ћелијске структуре и фазу 2 - децидуализацију ендометријалне строме. Изузетно занимљиво питање је како ембрион идентификује место имплантације, које и даље остаје отворено. Од тренутка када бластоциста уђе у материцу до почетка имплантације прође 2-3 дана. Хипотетички се претпоставља да ембрион лучи растворљиве факторе/молекуле који, делујући на ендометријум, припремају га за имплантацију. Адхезија игра кључну улогу у процесу имплантације, али овај процес, који омогућава да се две различите ћелијске масе држе заједно, изузетно је сложен. У њега је укључен огроман број фактора. Верује се да интегрини играју водећу улогу у адхезији у време имплантације. Интегрин-01 је посебно значајан; његова експресија се повећава у време имплантације. Међутим, сами интегрини немају ензимску активност и морају бити повезани са протеинима да би генерисали цитоплазматски сигнал. Истраживање које је спровела група истраживача из Јапана показало је да мали протеини RhoA који везују гванозин трифосфат претварају интегрине у активни интегрин, који је способан да учествује у ћелијској адхезији.

Поред интегрина, молекули адхезије укључују протеине као што су трофинин, бустин и тастин.

Трофинин је мембрански протеин који се експресује на површини ендометријалног епитела на месту имплантације и на апикалној површини трофектодерма бластоцисте. Бустин и тустин су цитоплазматски протеини који формирају активни адхезивни комплекс у вези са трофинином. Ови молекули учествују не само у имплантацији већ и у даљем развоју плаценте. Молекули екстрацелуларног матрикса, остеокантин и ламинин, учествују у адхезији.

Изузетно важна улога се даје различитим факторима раста. Истраживачи посебну пажњу посвећују улози инсулину сличних фактора раста и протеина који их везују, посебно IGFBP, у имплантацији. Ови протеини играју улогу не само у процесу имплантације, већ и у моделирању васкуларних реакција и регулисању раста миометријума. Према Парији и др. (2001), хепарин-везујући епидермални фактор раста (HB-EGF), који се експресује и у ендометријуму и у ембриону, као и фактор раста фибробласта (FGF), протеин коштане морфогенезе (BMP) итд., играју значајно место у процесима имплантације. Након адхезије два ћелијска система ендометријума и трофобласта, почиње фаза инвазије трофобласта. Ћелије трофобласта луче протеазне ензиме који омогућавају трофобласту да се „угура“ између ћелија у строму, лизирајући екстрацелуларни матрикс ензимом металопротеиназом (MMP). Инсулину сличан фактор раста II трофобласта је најважнији фактор раста трофобласта.

У време имплантације, цео ендометријум је прожет имунокомпетентним ћелијама, једном од најважнијих компоненти интеракције трофобласт-ендометријум. Имунолошки однос између ембриона и мајке током трудноће сличан је оном који се примећује у реакцијама калем-реципијент. Веровало се да се имплантација у материци контролише на сличан начин, путем Т ћелија које препознају феталне алоантигене које експресује плацента. Међутим, недавне студије су показале да имплантација може укључивати нови алогени пут препознавања заснован на NK ћелијама, а не на T ћелијама. Трофобласт не експресује HLAI или антигене класе II, али експресује полиморфни HLA-G антиген. Овај антиген изведен од очева служи као адхезиони молекул за CD8 антигене великих грануларних леукоцита, чији се број повећава у ендометријуму у средњој лутеинској фази. Ове NK ћелије са CD3-CD8+ CD56+ маркерима су функционално инертније у производњи Th1-повезаних цитокина као што су TNFcc, IFN-γ у поређењу са CD8-CD56+ децидуалним грануларним леукоцитима. Поред тога, трофобласт експресује рецепторе са ниским капацитетом везивања (афинитетом) за цитокине TNFa, IFN-y и GM-CSF. Као резултат тога, доћи ће до претежног одговора на феталне антигене изазваног одговором путем Th2, тј. доћи ће до претежно производње не проинфламаторних цитокина, већ, напротив, регулаторних (il-4, il-10, il-13, итд.). Нормална равнотежа између Th 1 и Th2 промовише успешнију инвазију трофобласта. Прекомерна производња проинфламаторних цитокина ограничава инвазију трофобласта и одлаже нормалан развој плаценте, због чега се смањује производња хормона и протеина. Поред тога, Т цитокини појачавају активност протромбин киназе и активирају механизме коагулације, узрокујући тромбозу и одвајање трофобласта.

Поред тога, на имуносупресивно стање утичу молекули које производе фетус и амнион - фетуин и спермин. Ови молекули сузбијају производњу TNF-а. Експресија HU-G на ћелијама трофобласта инхибира NK ћелијске рецепторе и тиме смањује имунолошку агресију против инвазивног трофобласта.

Децидуалне стромалне ћелије и NK ћелије производе цитокине GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, који су неопходни за раст и развој, пролиферацију и диференцијацију трофобласта.

Као резултат раста и развоја трофобласта, повећава се производња хормона. Прогестерон је посебно важан за имунолошке односе. Прогестерон локално стимулише производњу плацентних протеина, посебно протеина TJ6, везује децидуалне леукоците CD56+16+, узрокујући њихову апоптозу (природну ћелијску смрт).

Као одговор на раст трофобласта и инвазију материце на спиралне артериоле, мајка производи антитела (блокирајућа), која имају имунотрофичну функцију и блокирају локални имуни одговор. Плацента постаје имунолошки привилегован орган. У нормално развијајућој трудноћи, ова имунолошка равнотежа се успоставља до 10-12 недеља трудноће.

Трудноћа и хормони

Хумани хорионски гонадотропин је хормон који се појављује у крви мајке од тренутка оплодње. Производе га ћелије плаценте. То је хормон који се детектује тестом на трудноћу, међутим, његов ниво постаје довољно висок да се детектује тек 3-4 недеље након првог дана последње менструације.

Фазе развоја трудноће називају се триместри, или тромесечне менструације, због значајних промена које се дешавају током сваке фазе.