Механизми који стоје иза формирања келоидних и хипертрофичних ожиљака

Недостатак било којих компоненти неопходних за спровођење „заштитне“, физиолошке упале може продужити овај процес и превести га на „неадекватан“ ниво. У случају придруживања секундарне инфекције повреди на позадини смањеног имунитета, ендокринопатија и других предиспонирајућих фактора, долази до хронификовања упалног процеса, што доводи до дисрегенерације везивног ткива дермиса, неуравнотеженог нагомилавања макромолекуларних компоненти везивног ткива са формирањем келоидних и хипертрофичних ожиљака, који се често комбинују у групу патолошких ожиљака. Дубоке повреде велике површине, посебно након термичких и хемијских опекотина, са делимичним уништењем кожних додатака, спадају међу најопасније у погледу појаве патолошких ожиљака. Процес репарације код ове врсте повреде је компликован због одсуства равномерних фрагмената базалне мембране са базалним кератиноцитима. Такве повреде се јављају код опекотина IIIa и IIIb степена: код дубоке хируршке дермабразије, на пример, након уклањања тетоваже: код повреда добијених током војних дејстава, код куће, на послу. У овим случајевима, епителизација је спора и... углавном због очуваних епителних ћелија остатака фоликула длаке или лојних и знојних жлезда. Поред тога, такве повреде доводе до смањења опште реактивности организма, локалног имунитета и често су праћене додатком секундарне инфекције. Нормална инфламаторна реакција прелази у продужено алтеративно упалу, са продубљивањем дефекта коже, акумулацијом продуката распада и слободних радикала у рани. Слични процеси се дешавају у кожи код повреда дубљих од средњег слоја дермиса, код којих чак ни фоликули длаке практично нису очувани. Ако повреда има велику површину, прати је процес продужене упале због додатка секундарне инфекције и присуства великог броја уништених ткива, увек зараста секундарном интенцијом. Штавише, такве повреде често не зарастају саме од себе. Потребна је аутодермопластика. Зарастање великих површина рана је споро, праћено стварањем гранулација и дуготрајном инфламаторном реакцијом која превазилази адекватну упалу. Хипоксија и поремећена микроциркулација као резултат продуженог инфламаторног процеса доводе до акумулације кожног детритуса и медијатора упале у рани. Продукти распадања ткива (аутоантигени) делују као биолошки стимулатори фиброгенезе и доводе до неравнотеже у овом систему са формирањем великог броја фибробластних ћелија, које се карактеришу високим метаболизмом. Поред тога, перицити уништених капилара се трансформишу у фибробласте. Акумулација функционално активних фибробласта на месту патолошког процеса одређује природу даљих промена у ожиљном ткиву. Због поремећене микроциркулације,Свежи макрофаги престају да улазе у место упале, активно синтетишући колагеназу - стварају се предуслови за акумулацију колагена. Све ово доводи до неуравнотеженог раста и прекомерног формирања макромолекуларних компоненти везивног ткива, посебно фибриларног колагена, фибронектина, хијалуронске киселине и сулфатираних гликозаминогликана и повећаног садржаја везане воде. Поред промене у морфологији колагенских влакана, долази до манифестације трифункционалног попречног пиридинолинског умрежавања у њима, карактеристичног за колаген типа II хрскавичног ткива и колаген типа I коштаног ткива и тетива. Оксидативни стрес који прати хроничну упалу постаје додатни локални фактор окидача који изазива стимулацију синтетичке и пролиферативне активности фибробласта са повећаним метаболизмом, узрокујући дисрегенерацију везивног ткива дермиса са формирањем келоида.

Дакле, сви горе наведени фактори изазивају и подржавају неадекватну инфламаторну реакцију у рани; патолошку пролиферацију везивног ткива са преваленцијом међу ћелијским елементима функционално активних са високим метаболизмом, недиференцираних, младих ћелија фибробластне серије, као и џиновских функционално активних патолошких фибробласта са високим нивоом синтезе атипичног колагена и трансформишућег фактора раста-бета. Код хипертрофичних и келоидних ожиљака, формирање колагена преовлађује над његовим распадом због недостатка колагеназе, услед чега се развија снажна фиброза. Недостатак аскорбинске киселине, елемената у траговима (цинк, бакар, гвожђе, кобалт, калијум, магнезијум), кисеоника допуњује неповољну локалну позадину, подржава дугорочни инфламаторни процес, што погоршава зарастање рана.

Поред горе наведених патогенетских момената који објашњавају механизам формирања патолошких ожиљака, још увек постоје недовољно проучени, као што су, на пример, аутоимуни процеси. Последњих година, коришћењем високо осетљивог чврстофазног ензимског имунотестирања, откривена су природна аутоантитела на медијаторе упале и на различите врсте колагена, што може указивати на учешће аутоимуних процеса у брзом расту ожиљног ткива и формирању патолошких ожиљака.

Сумирајући познате локалне узроке појаве нефизиолошких ожиљака, требало би да се задржимо и на општим.

Уобичајени узроци који доводе до стварања келоида.

Дисфункција ендокриног система. Функционално стање надбубрежне коре је од примарног значаја. Келоидни ожиљци често настају услед стреса. Познато је да су кортикостероиди хормони стреса, они инхибирају митотску и синтетичку активност ћелија и посебно фибробласта, али убрзавају њихову диференцијацију, чиме инхибирају процес формирања ожиљног ткива и продужавају инфламаторну реакцију у рани. Исцрпљивање надбубрежне коре продуженим стресом доводи до недостатка кортикостероида, адренокортикотропног хормона хипофизе, повећане фиброгенезе и повећања запремине ожиљка.

Тироидни хормони, минералокортикоиди, андрогени, соматотропни хормон, анаболички стероиди стимулишу везивно ткиво, повећавају митотску и пролиферативну активност његових ћелија, појачавају формирање колагена, формирање гранулационог ткива. Вишак слободног тестостерона у крви под утицајем алфа-редуктазе претвара се у дихидротестостерон, који се везује за рецепторе епителних ћелија лојних жлезда, дермалних фибробласта, узрокујући њихову пролиферативну, митотску и синтетичку активност. Повећана количина ових хормона може послужити као предиспонирајући фактор за раст келоида.

Недостатак естрогена доприноси хроничној упали због слабљења репаративних процеса и стварања колагена.

Смањење укупне реактивности

Смањен општи и локални имунитет услед хроничних болести и стреса доводи до погоршања фагоцитне функције леукоцита и макрофага, и смањене производње имуноглобулина. То доводи до акумулације продуката распада, слободних радикала и инфективних агенаса у зони повреде; погоршања микроциркулације и хипоксије, који играју главну улогу у развоју продуженог инфламаторног процеса.

Поремећај регулаторних функција централног нервног система.

Као резултат тога, сви уобичајени узроци који доприносе продуженој упали доводе до развоја неповољних процеса у рани и дају подстицај повећању броја фибробластних ћелија, појави различитих популација фибробласта са повећаним метаболизмом, синтетичком и пролиферативном активношћу и, последично, повећаној и продуженој фиброгенези.

Биохемија келоидних и хипертрофичних ожиљака

Главну масу келоидног ожиљка чине колагенска влакна, која су изграђена од фибриларних протеина - молекула тропоколагена. Познато је да је синтеза колагена у келоидима приближно 20 пута већа него у нормалној кожи и 8 пута већа него у хипертрофичним ожиљцима. Код младих келоидних ожиљака, садржај колагена типа III је смањен, код старијих ожиљака овај индикатор је исти као и код хипертрофичних ожиљака. Просечан садржај пиридинових унакрсних веза у келоидном колагену је 2 пута већи него у колагену хипертрофичног ожиљка. Код младих хипертрофичних ожиљака, повећан садржај бета ланаца колагена у року од 7 година након повреде приближава се вредностима нормалне коже, код келоидних ожиљака такав пад се не примећује.

Келоидни ожиљци садрже 4 пута више калцијума него нормална кожа, велику количину хијалуронске киселине и хондроитин сулфата, што се сматра једним од знакова незрелог стања везивног ткива. Истраживања последњих година показала су да келоидни ожиљци и крв пацијената са келоидним ожиљцима садрже значајну количину трансформишућег фактора раста - ТГФ-бета, који се састоји од низа молекула (ТГФ-бета 1, ТГФ-бета 2, ТГФ-бета 3), који активирају ћелијску пролиферацију, диференцијацију и стимулишу производњу екстрацелуларног матрикса.

Пошто је ожиљно ткиво првенствено састављено од колагенских влакана, а разградњу колагена покрећу високо специјализовани ензими звани ткивне колагеназе, појава ожиљка у великој мери зависи од активности колагеназе и односа колаген-колагеназа.

Колагеназа коју производе фибробласти и макрофаги разграђује колаген, али добијени пептиди стимулишу синтезу новог колагена у фибробластима. Као резултат тога, однос колаген-колагеназа се мења у корист колагена. У овом случају, ако, као резултат поремећаја микроциркулације, свежи макрофаги престану да улазе у место упале, а стари изгубе способност да луче колагеназу, настаје стварни предуслов за акумулацију колагена. Формирање фиброзног ткива у овим случајевима иде другачијим путем него у случајевима са нормалним ожиљцима. Активност патолошких, функционално активних фибробласта доводи до прекомерне акумулације макромолекуларних компоненти везивног ткива, посебно колагена, фибронектина, хијалуронске киселине и сулфатираних гликозаминогликана. Посебности микроциркулације у насталом ожиљном ткиву доприносе акумулацији велике количине воде повезане са овим молекулима, што у комбинацији даје клиничку слику келоида или хипертрофичног ожиљка.

Хипертрофични ожиљци се често комбинују у заједничку групу са келоидним ожиљцима због чињенице да се оба типа карактеришу прекомерним стварањем фиброзног ткива и настају као резултат поремећаја микроциркулације, хипоксије, секундарне инфекције, смањене локалне имунолошке реактивности, што на крају доводи до продужене инфламаторне реакције и преласка адекватне физиолошке упале у неадекватну. Код неких пацијената се откривају ендокринопатије. Клиничка и морфолошка слика ове две врсте ожиљака има много тога заједничког, али постоје и значајне разлике. Биохемија хипертрофичних и келоидних ожиљака се такође разликује, посебно у метаболизму колагена, што нам омогућава да кажемо да хипертрофични ожиљци заузимају средњи положај у класификацији ожиљака између келоидних и физиолошких ожиљака.