Уремија: узроци, симптоми и лечење

Уремија је клинички и биохемијски синдром који се јавља са значајним падом функције бубрега, када се уремички токсини акумулирају у телу, равнотежа воде и електролита и киселинско-базна равнотежа су поремећене, а функционисање ендокриног и имуног система је измењено. Термин је историјски значио „урин у крви“, али данас се под уремијом подразумева скуп симптома и лабораторијских абнормалности карактеристичних за касну фазу хроничне болести бубрега и/или тешко акутно оштећење бубрега. Кључна тачка: уремија је клиничка дијагноза; концентрације урее и креатинина су важне, али нису исцрпне. [1]

Основни узрок је немогућност бубрега да адекватно излуче воду, азотне отпадне производе и многе „средње“ и протеинске молекуле (индоксил сулфат, п-крезил сулфат, итд.), као и пад њихових ендокриних функција (еритропоетин, активни облик витамина Д, итд.). Резултат је мултиоргански уремијски синдром: слабост, анорексија, свраб, неуролошко и когнитивно оштећење, перикардитис, плеуритис, хемостатски и имунолошки поремећаји, итд. Клинички скуп симптома, а не „ниво креатинина“, одређује време почетка терапије замене бубрежне функције. [2]

Тренутне смернице KDIGO 2024 за хроничну болест бубрега препоручују прелазак на дијализу на основу симптома и компликација, а не на основу једног прага брзине гломеруларне филтрације: са појавом перзистентних уремијских симптома, рефракторне хиперкалемије/ацидозе, преоптерећења волуменом, уремијског перикардитиса и одређених интоксикација. Код акутног оштећења бубрега користе се исте „виталне“ индикације (мнемоничке AEIOU). [3]

Важно је разликовати уремију од једноставног „високог креатинина“. Особа са малом мишићном масом може имати умерене нивое креатинина са тешком уремијом, док мишићава особа може имати високе нивое креатинина без клиничке уремије. Стога је процена увек свеобухватна: тегобе, физички преглед, нивои кисело-базне равнотеже и електролита, маркери нутритивног статуса, подаци снимања и, ако је потребно, хитно започињање дијализе. [4]

Епидемиологија

Уремија је „врх леденог брега“ хроничне болести бубрега (ХББ) и тешког акутног оштећења бубрега (АКИ). Преваленција ХББ широм света је у двоцифреним процентима одрасле популације, а пацијенти са стадијумима Г4-Г5 представљају најрањивији сегмент, где се уремијски синдром развија како болест напредује. У великим кохортама, прогресија до бубрежне инсуфицијенције и уремије повезана је са неповољним социјалним детерминантама здравља и коморбидитетима (дијабетес, хипертензија, кардиоваскуларне болести). [5]

Акутно оштећење бубрега (АББ) се јавља код значајног дела хоспитализованих пацијената и код сваког трећег до четвртог пацијента на јединицама интензивне неге (ЈИН); неким од ових пацијената је потребна хитна терапија замене због уремијских компликација и/или некориговане хиперкалемије, ацидозе и преоптерећења волуменом. Мултицентричне студије (нпр. STARRT-AKI) су показале да „рана“ превентивна дијализа без јасних индикација не побољшава преживљавање у поређењу са уравнотеженим приступом „почетак по индикацији“, наглашавајући клинички оријентисану стратегију. [6]

Како популација стари и преваленција дијабетеса и гојазности расте, повећава се број људи са хроничном болешћу бубрега (ХББ) и ризик од уремије. KDIGO-2024 наглашава важност раног откривања ХББ (еГФР и албуминурија) и успоравања прогресије ренопротективне терапије (инхибитори натријум-глукозног котранспортера-2, блокада РААС-а, контрола крвног притиска, корекција метаболичке ацидозе), што смањује вероватноћу уремије и одлаже дијализу. [7]

У земљама са ограниченим ресурсима, уремијски синдром се често јавља касно, са компликацијама опасним по живот, због лошег приступа скринингу и нефролошкој нези; ово погоршава исходе и повећава морталитет, посебно код инфекција и трудноће. Стандардизација путева ХББ и приступ дијализи су кључни циљеви јавног здравља. [8]

Табела 1. Где се „срећемо“ са уремијом

Ситуација	Шта се дешава	Практична тактика
Касне фазе хроничне бубрежне болести (Г4-Г5)	Уремични симптоми и компликације се повећавају	Спремност за дијализу, трансплантацију или конзервативни пут лечења. [9]
Акутно оштећење бубрега на интензивној нези	Уремија + ацидоза/хиперкалемија/преоптерећење волуменом	КРТ (ЦРРТ/ИГД) према индикацијама, а не „за свакога“. [10]
Ограничени ресурси	Касне презентације, висока стопа смртности	Рани скрининг хроничне болести бубрега и приступ дијализи/лековима. [11]

Разлози

Уремија је последица тешко смањене ефективне бубрежне функције. Најчешћи узроци су хронични: дијабетичка и хипертензивна нефропатија, гломерулонефритис, полицистична болест бубрега, интерстицијалне лезије и комбинације (дијабетес + хипертензија). Сваки од ових узрока карактерише се прогресивним смањењем масе функционишућих нефрона и смањењем гломеруларне филтрације. [12]

Акутна уремија се развија код тешке акутне уремије (АУУ): исхемија/сепса, нефротоксини, рабдомиолиза, опструкција уринарног тракта. Ако је компензаторни капацитет ограничен, уремички токсини се акумулирају и клинички симптоми се брзо развијају: енцефалопатија, перикардитис, аритмије повезане са хиперкалемијом и ацидоза. Ту долазе до изражаја „строге“ индикације за започињање дијализе. [13]

Ређе, уремију погоршавају екстраренални фактори који убрзавају акумулацију токсина и компликације: тешке инфекције, крварење, катаболичка стања, парентерална нутритивна подршка са високим садржајем протеина и тешка срчана инсуфицијенција (кардијално-ренални синдром). У овим ситуацијама, чак и претходно „гранична“ бубрежна функција може брзо да се декомпензује. [14]

Коначно, важно је запамтити уремију изазвану дијализом – симптоме код пацијената на хроничној дијализи због недовољне дозе дијализе, лошег приступа или лошег придржавања терапије. Клиничка слика је слична, али стратегија је оптимизација адекватности дијализе, прилагођавање волумена и нутритивне подршке и лечење упале. [15]

Фактори ризика

Главни фактори ризика за уремију укључују дијабетес мелитус, хипертензију и кардиоваскуларне болести, које убрзавају губитак нефрона и оштећују бубрежну перфузију. Пушење, гојазност, хиперурикемија и неповољни друштвени фактори (сиромаштво, лош приступ здравственој заштити) убрзавају прогресију. [16]

У болници, ризик од уремије повећава сепса, велике операције са губитком крви, оштећење бубрега изазвано контрастом, нефротоксични лекови (НСАИЛ, аминогликозиди, амфотерицин Б, неки хемотерапијски лекови) и рабдомиолиза. Код старијих особа, праг за декомпензацију је нижи. [17]

У каснијим стадијумима хроничне бубрежне болести (ХББ), ризик од уремијских компликација је већи у присуству некориговане метаболичке ацидозе, хиперкалемије, преоптерећења волуменом и синдрома тешке упале/малнутриције. Стога, KDIGO-2024 препоручује системско праћење ових домена паралелно са ренопротективном терапијом. [18]

Код пацијената на дијализи, фактори ризика за „уремичну егзацербацију“ укључују лошу адекватност дијализе, лош васкуларни приступ, непоштовање дијете/суве тежине и интеркурентне инфекције. Праћење Kt/V, повећања телесне тежине између дијализе, статуса протеина и гвожђа су кључни елементи превенције. [19]

Патогенеза

Уремија није о „једном токсичном молекулу“, већ о стотинама супстанци: од малих (уреа) до „средњих“ молекула и токсина везаних за протеине (индоксил сулфат, п-крезил сулфат, фенил сулфат), од којих се многи слабо уклањају стандардном дијализом. Они оштећују ендотелну функцију, функцију неурона и кардиомиоцита и повећавају оксидативни стрес, упалу и дисбиозу. Савремени прегледи истичу еволуцију класификација уремичких токсина и везу између типа токсина и ефикасности специфичних технологија лечења. [20]

Кључни системски ефекти укључују метаболичку ацидозу (катаболизам мишића, остеодистрофија), електролитски дисбаланс (хиперкалемија - ризик од аритмије), преоптерећење волуменом (едем, срчана декомпензација), уремску упалу (повећан Ц-реактивни протеин, кахексија) и хормонски дисбаланс (анемија са недостатком еритропоетина, поремећај метаболизма калцијума и фосфора и секундарни хиперпаратиреоидизам). Све ово чини мрежу вишеструке дисфункције органа. [21]

Нервни систем пати од уремијске енцефалопатије (апатија, поспаност, когнитивно оштећење и, у тешким случајевима, напади). Срце пати од аритмија, перикардитиса (класична компликација касне уремије) и уремијске кардиомиопатије. Кожа пати од уремијског пруритуса, чија патогенеза укључује токсине, дисрегулацију опиоидних рецептора и имунолошке механизме. Појављују се докази о утицају уремије на кожни адаптивни имунитет, повезујући пруритус и инфективне компликације. [22]

Додатни слој је микрохемодинамика и цревна оса: уремија мења цревну микробиоту, повећава производњу бројних токсина (деривата индола/фенола) и убрзава атеросклерозу кроз упалу и васкуларну дисфункцију. Отуда интересовање за сорбенте цревног порекла и дијететске интервенције као додатке дијализи. [23]

Табела 2. Главне групе уремијских токсина и зашто је ово важно

Група	Примери	Које су опасности?	Како избрисати
Мало растворљиво у води	Уреа, креатинин, гванидини	Енцефалопатија, ацидоза	Лако се уклањају стандардном дијализом.
„Средњи“ молекули	β2-микроглобулин, цитокини	Дијализна амилоидоза, упала	Боље се уклања високопротоком/хемодифилтрацијом
Везан за протеине	Индоксил сулфат, п-крезил сулфат	Ендотелна дисфункција, свраб	Слабо се уклања; потребни су комбиновани приступи (исхрана, сорбенти, оптимизација дијализе) [24]

Симптоми

Рани симптоми укључују губитак апетита, мучнину, губитак тежине, слабост, поремећаје спавања и смањену концентрацију. Сува и сврбежна кожа, непријатан укус у устима и мирис сличан амонијаку су чести. Ове тегобе нису специфичне, али заједно узете у обзир, требало би да покрену забринутост због уремије код пацијента са хроничном болешћу бубрега (ХББ). [25]

Неуролошке манифестације укључују апатију, раздражљивост, когнитивни пад, миоклонус и нападе повезане са тешком уремијом. Кардијалне манифестације укључују перикардитис (бол у грудима, трење, излив) и аритмије повезане са хиперкалемијом. Плућне манифестације укључују уремични плеуритис и плућни едем повезан са преоптерећењем волуменом. Крварење (уремијска тромбоцитопатија) укључује крварење из носа и хематоме. [26]

Гастроинтестинални нежељени ефекти укључују мучнину, повраћање и гастропарезу; мишићно-скелетни нежељени ефекти укључују мишићну слабост, грчеве и бол у костима (ренална остеодистрофија). Са прогресијом, може се јавити „синдром ниских хранљивих материја и упале“: кахексија, саркопенија и хипоалбуминемија. [27]

Важно је напоменути да тежина симптома варира од особе до особе и не корелира увек линеарно са eGFR или нивоима урее. Стога, персонализована процена симптома (упитници, скале квалитета живота, KDIGO табеле за управљање симптомима) помаже у брзом започињању дијализе или побољшању конзервативне подршке. [28]

Облици и фазе

У зависности од контекста, прави се разлика између хроничне уремије (повезане са ХББ-Г4-Г5) и акутне уремије (повезане са тешком акутном плућном болешћу). Хронична уремија се развија постепено; акутни облик је често буран, са брзим порастом ацидозе, хиперкалемије и енцефалопатије. Лечење и избор методе супституционе терапије зависе од облика. [29]

На основу преовлађујућих компликација, уремија се класификује као она са кардиоваскуларним профилом (преоптерећење волуменом, хиперкалемија), неуролошким профилом (енцефалопатија, напади) или инфламаторно-катаболичким профилом (синдром ниске хранљиве материје). Овај приступ помаже у одређивању приоритета лечења и одређивању хитности дијализе. [30]

Код пацијената који се подвргавају дијализи, разматра се уремија повезана са дијализом - симптоми уремије услед недовољне дозе дијализе или погоршања приступа. Овде се стадијум заснива на адекватности дијализе (Kt/V, URR), повећању телесне тежине између дијализе и скали клиничких симптома. [31]

Свеобухватна конзервативна нега: информисано одбијање дијализе код крхких/мултиморбидних пацијената са нагласком на контролу симптома, исхрану, волумен и палијативну негу. KDIGO-2024 истиче овај пут као једнаку могућност за информисани избор. [32]

Компликације и последице

Нелечена уремија доводи до фаталних аритмија (хиперкалемије), уремичног перикардитиса и тампонаде, уремијске енцефалопатије и нападаја, као и плућног едема услед преоптерећења волуменом. То су директне индикације за хитну дијализу. [33]

Хроничне последице укључују бубрежну остеодистрофију, секундарни хиперпаратиреоидизам, анемију, имунолошку дисфункцију са повећаном подложношћу инфекцијама, свраб и кожне компликације, кахексију и смањен квалитет живота. На васкуларном нивоу, примећују се убрзана атеросклероза и калцификација, што повећава кардиоваскуларни морталитет. [34]

Током дијализе, ако је доза недовољна или се режим не придржава, уремични симптоми, хипотензија током сесије, напади и поремећај равнотеже изазван дијализом могу да потрају. Праћење адекватности и индивидуалне „суве масе“ значајно смањује ове ризике. [35]

Психолошке последице укључују анксиозност, депресију, умор; оне захтевају системски приступ (скрининг, психолог/палијативна служба), како препоручује KDIGO-2024. [36]

Дијагностика

Прво, потврдите контекст бубрежне инсуфицијенције – динамику еГФР/креатинина, уреу, албуминурију/протеинурију, процену волумена (тежина, едем, рендгенски снимак/ултразвук плућа). Друго, процените животно угрожавајућа стања – калијум, pH/састав гасова у крви (метаболичка ацидоза), знаке волуменског преоптерећења, симптоме перикардитиса/енцефалопатије. Ако постоје „строге“ индикације, дијализа се не може одложити. [37]

Треће: биохемијски „портрет уремије“ - хиперкалемија или склоност ка њој, метаболичка ацидоза (смањен HCO₃⁻), хиперфосфатемија, хипокалцемија/секундарни хиперпаратиреоидизам, анемија, повећан C-реактивни протеин. Важно је искључити реверзибилне факторе: интоксикацију (метанол, етилен гликол, литијум, салицилати, итд.), нефротоксине лекова, опструкцију уринарног тракта (ултразвук бубрега и уринарног тракта). [38]

Четврто: снимање - ехокардиографија ако се сумња на перикардитис и излив; ултразвук бубрега ради искључивања опструкције и процене величине/структуре; у случају акутне бубрежне инсуфицијенције - ЦТ/МРИ према индикацијама. Пето: процена симптома (упитници; видети KDIGO табеле за управљање симптомима) - утиче на одлуку о започињању дијализе код хроничне бубрежне болести. [39]

Код тешке CRRT, избор између континуиране (CRRT) и интермитентне хемодијализе зависи од хемодинамике, неурохируршких индикација и присуства плућног/церебралног едема. Докази (STARRT-AKI, итд.) подржавају започињање на основу индикација; у ситуацијама које нису хитне, профилактичко „рано“ започињање не побољшава преживљавање. [40]

Табела 3. Црвене заставице - када је дијализа потребна одмах (AEIOU)

Писмо	Индикација	Примери прагова
А (Ацидоза)	Тешка метаболичка ацидоза рефракторна на терапију	pH ≤ 7,1-7,2 када пуферска терапија није могућа због преоптерећења волуменом. [41]
Е (Електролити)	Хиперкалемија резистентна на лечење	Чешће >6,0-6,5 mmol/L или ниже са променама на ЕКГ-у. [42]
I (Интоксикације)	Дијализне интоксикације	Метанол, етилен гликол, литијум, салицилати итд. [43]
О (Преоптерећење)	Преоптерећење волуменом са хипоксемијом	Плућни едем отпоран на диуретике. [44]
У (Уремија)	Уремијске компликације	Енцефалопатија, перикардитис, крварење. [45]

Диференцијална дијагноза

Важно је разликовати чисту уремију од других узрока сличних симптома. На пример, делиријум/енцефалопатија може бити изазвана лековима (опиоиди, бензодиазепини), метаболичким (хипогликемија, хипонатремија) или хепатичним; истовремена азотемија, ацидоза, пруритус и перикардитис указују на уремију. [46]

Перикардитис може бити инфективан или аутоимуни; уремијски перикардитис је карактеристичан за касну уремију, често без повишених маркера некрозе, и брзо се побољшава адекватном дијализом. Крварење може бити последица антикоагуланса/тромбоцитопеније; уремичка тромбоцитопатија је дијагноза искључивања, потврђена побољшаном хемостазом након дијализе. [47]

Код хиперкалемије, траже се узроци повезани са лековима (диуретици који штеде калијум, инхибитори РААС + НСАИЛ), ацидоза и рабдомиолиза; уремија је један од узрока, али не и једини. Важно је брзо елиминисати ризик од аритмије. [48]

Свраб се такође јавља код холестазе, лимфома и атопије. Уремични свраб је често генерализован, гори ноћу, смањује се након дијализе/оптимизације дозе и реагује на специфичну терапију (видети доле). [49]

Табела 4. Знаци против имитатора уремије

Симптом	Уремички траг	Шта искључити
Енцефалопатија	Азотемија + ацидоза + свраб, побољшање на дијализи	Лекови, јетра, хипонатремија
Перикардитис	Касна хронична болесна болест бубрега/АДК, брз одговор на дијализу	Вируси, аутоимуни
Крварење	Нормални тромбоцити, оштећена функција, корекција дијализом	Коагулопатије, антикоагуланси
Свраб	Ноћна, генерализована веза са адекватношћу дијализе	Холестаза, дерматозе

Лечење

1) Непосредне мере у угрожавајућим стањима. У случају хиперкалемије - интравенски калцијум (стабилизација мембране), инсулин са глукозом, бета-агонисти, бикарбонат у случају ацидозе, диуретици по индикацији; у случају перзистенције - дијализа. У случају тешке ацидозе - пуферска терапија, у случају преоптерећења - диуретици/ултрафилтрација. Уремички перикардитис, енцефалопатија, рефракторна хиперкалемија/ацидоза су непосредне индикације за дијализу. [50]

2) Терапија замене бубрежне функције (ЗБТ).

• Интермитентна хемодијализа (ИХД) је стандард у стабилној хемодинамики.
• Континуирана терапија (CRRT) је пожељнија у случајевима шока, церебралног едема и нестабилне хемодинамике.
• Терапија дијализом продуженог трајања (SLED) је хибридна опција.

STARRT-AKI и сродни прегледи су показали да је стратегија „по индикацији“ упоредива са „убрзаном“ стратегијом у погледу исхода, смањујући ризик од непотребне дијализе. Код хроничне болести бубрега (ХББ), прелазак на дијализу заснива се на перзистентним симптомима/компликацијама, а не само на еГФР. [51]

3) Конзервативна терапија уремије у касним стадијумима ХББ.

• Нефропротекција и успоравање прогресије: контрола крвног притиска (блокада РААС-а), инхибитори SGLT2, корекција метаболичке ацидозе, ограничење натријума, дијета са адекватним уносом протеина (обично 0,8 г/кг/дан; индивидуализација).
• Симптоматски усмерено лечење: мучнина/повраћање (антиметици), свраб (антагонисти κ-опиоидних рецептора, као што су нурекспантид/дифеликсит ако су локално доступни, УВБ терапија, емолијенси), несаница/анксиозност, бол (уз опрез код уремичких доза).
• Анемија и уролитијаза: средства која стимулишу еритропоезу + гвожђе; корекција фосфора, калцијума, витамина Д, паратироидног хормона. [52]

4) Исхрана и уремијски токсини. Исхрана са контролисаним уносом протеина и фосфора, адекватан унос калорија и исхрана заснована на биљкама; консултације са нутриционистом. Разматрају се цревни сорбенти за непротеинске токсине и приступи исправљању дисбиозе - као допуна, а не замена за дијализу код симптоматске уремије. [53]

5) Адекватност дијализе и „уремија на дијализи“. Прилагођавамо Kt/V, међудијализно повећање телесне тежине, суву тежину, трајање/учесталост сеанси, квалитет мембране (високи флукс/хемодијафилтрација - боља за „средње“ молекуле), функцију васкуларног приступа; ако је потребно, прелазимо на перитонеалну дијализу/кућне режиме. [54]

Табела 5. Избор KRT методе за уремију и OPT

Ситуација	Пожељно	Зашто
Шок, церебрални едем, тешка нестабилност	CRRT	Мекана ултрафилтрација, хемодинамска стабилност. [55]
Стабилан пацијент	ИГД	Приступачност, ефикасност.
Стабилност граница, ограничени ресурси	Санке	Дуге меке сесије.
Касна хронична бубрежна болест са уремијом	ИБС/перитонеална дијализа - појединачно	На основу симптома/преференција, уз припрему приступа. [56]

Табела 6. Симптоми уремије и алати за лечење (извод из KDIGO-2024)

Симптом	Шта помаже?
Свраб	Оптимизација дијализе, емолијенси, УВБ зрачење, κ-опиоидни модулатори (где су доступни) [57]
Анорексија/мучнина	Антиеметици, фракционо храњење, корекција ацидозе/хиперкалемије
Несаница/анксиозност	Хигијена спавања, когнитивно-бихејвиорална терапија, опрезни фармацеутски приступи
Напади/миоклонус	Хитна корекција уремије/електролита; дијализа ако је потребно

Превенција

Примарна превенција уремије — превенција и рано лечење хроничне болести бубрега (ХББ) — укључује скрининг за ризичне групе (дијабетес, хипертензија, породична историја), нефропротекцију (блокада РААС-а, инхибитори SGLT2), праћење крвног притиска, шећера и тежине, престанак пушења и корекцију метаболичке ацидозе и хиперфосфатемије. То су прави алати који одлажу уремију и потребу за дијализом. [58]

Секундарна превенција – спречавање акутне опструкције уринарног тракта у болници: опрез са контрастом и нефротоксинима, превенција сепсе, оптимизација хемодинамике и волумена, рано препознавање опструкције уринарног тракта. Код пацијената на дијализи – одржавање адекватног Kt/V, правилно управљање сувом тежином, приступ и контрола инфекција, придржавање дијете и лечења. [59]

Прогноза

Прогноза за уремију одређена је брзином и потпуношћу корекције животно угрожавајућих поремећаја (хиперкалемија, ацидоза, преоптерећење волуменом) и основним стањем (ХББ наспрам ОПТ, полиморбидитет). Уз благовремену терапију замене и корекцију компликација, стање се може брзо побољшати; уз ОПТ, неки пацијенти потпуно опорављају бубрежну функцију. [60]

Код хроничне болести бубрега 5. степена без трансплантације, дугорочна прогноза зависи од квалитета дијализе, управљања кардиоваскуларним ризиком, нутритивне и палијативне подршке. Укључивање мултидисциплинарног тима и индивидуализовани избор између дијализе и свеобухватне конзервативне неге побољшавају преживљавање и квалитет живота. [61]

Честа питања

• Да ли је уремија „висок креатинин“?

Не. Креатинин је маркер филтрације, а уремија је синдром: симптоми + лабораторијске промене + компликације. Одлуке се доносе на основу клиничких налаза, а не на основу једног броја. [62]

• Када започети дијализу за хроничну бубрежну болест (ХББ)?

Када постоје перзистентни уремијски симптоми/компликације или некоригована ацидоза, хиперкалемија, преоптерећење волуменом - чак и ако је еГФР „изнад прага“, сам еГФР није индикација. [63]

• А у случају акутног оштећења бубрега, да ли се исплати почети „рано да би се избегло кашњење“?

Велика испитивања (STARRT-AKI) су показала да без јасних индикација, „брзи“ почетак не побољшава преживљавање у поређењу са стратегијом примене на основу индикација.[64]

• Који су симптоми уремије?

Слабост, анорексија, мучнина, свраб, поремећаји спавања, когнитивно оштећење; компликације опасне по живот укључују перикардитис, енцефалопатију, нападе, плућни едем и крварење. Уколико се ово догоди, неопходна је хитна евалуација и често дијализа. [65]

• Да ли је могуће лечити уремију „пилулама уместо дијализе“?

Код тешке симптоматске уремије, таблете нису замена за дијализу. Конзервативна терапија побољшава добробит и одлаже интервенције, али ако се појаве компликације, потребна је заменска терапија. [66]