Тренутни поглед на патогенетске механизме хиперурикемије

Гихт је системска тофацеална болест коју карактерише таложење кристала натријум моноурата у различитим органима и ткивима и резултујућа упала код особа са хиперурикемијом изазваном факторима животне средине и/или генетским факторима. Патогенеза гихта заснива се на поремећају метаболизма мокраћне киселине (пурина) и повећању садржаја мокраћне киселине (МОК) у крви. Основа метаболизма мокраћне киселине је њена хиперпродукција и смањено излучивање путем бубрега. Истовремено, само 10% пацијената са примарним гихтом има поремећаје само ендогеног стварања мокраћне киселине. Код осталих пацијената, главни фактор у настанку хиперурикемије је поремећај излучивања мокраћне киселине путем бубрега.

Поред оштећења мишићно-скелетног система, гихт карактерише присуство висцералних манифестација, од којих је једна уратна нефропатија. Уратна нефропатија је варијанта хроничног тубулоинтерстицијалног нефритиса, коју карактерише акумулација кристала мокраћне киселине у интерстицијуму са развојем секундарног инфламаторног процеса у њему и оштећење епитела тубуларног апарата са кршењем његове функције и процеса реапсорпције.

Транспорт мокраћне киселине путем бубрега је каскада од четири процеса: гломеруларна филтрација, скоро потпуна реапсорпција филтриране мокраћне киселине, секреција и постсекреторна реапсорпција у проксималном тубулу. Урат није везан за протеине и стога се слободно филтрира у гломерулима. Брзина тубуларне секреције је много нижа од брзине тубуларне реапсорпције, па је стога допринос секретованог урата укупној количини излученог урата мали. Скоро 98-100% филтриране мокраћне киселине се реапсорбује у проксималном тубулу, након чега се 50% филтрираног урата поново излучује, а затим се скоро 80% излученог урата реапсорбује и на крају се излучује око 7-10% филтрираног урата. Фазе реапсорпције, секреције и постсекреторне реапсорпције се одвијају у проксималном тубулу. Процесе реапсорпције и секреције спроводе специфични молекули (транспортери) који се налазе на четкастом рубу епитела проксималних тубула.

Већина транспортера урата припада породици ОАТ. Тубуларну реапсорпцију урата врши органски ањонски транспортер (изокремљивач уратних ањона) идентификован као URAT1 (кодиран геном SLC22A12). Овај транспортер је присутан само код људи. Бројне студије, укључујући и оне код особа са фамилијарном хипоурикемијом, указују на мутацију у гену SLC22A12 који кодира URAT1 транспортер. Утврђено је да ови пацијенти практично немају утицај пробенецида и пиридинамида (лека против туберкулозе са антиурикозуричним дејством) на излучивање мокраћне киселине.

Поред URAT1, постоје и други транспортери: URATv1, SLC5A8 кодирани натријум-зависни контра-транспортер, органски ањонски транспортери OAT породице (OAT1 и OAT3, OAT2 и OAT4), ABCG2 (уратни транспортер у сабирним тубулама), SLC2A3 (натријум/фосфатни контра-транспортер проксималних тубула). OAT2 и OAT4 се налазе на апикалној мембрани проксималних тубула OAT1 и OAT3 на њеном базолатералном делу, њихова главна функција је размена органских ањона и бикарбоксилата, али истовремено постоје подаци о њиховом утицају на транспорт урата.

URATv1 (OATv1), који је касније назван GLUT9, кодиран геном SLC2A9, је напонски зависни транспортер органских јона, углавном глукозе и фруктозе, као и транспортер урата, полиморфизам овог гена је повезан са хипоурикемијом, што је потврђено у генетским студијама.

Мање су проучени механизми који утичу на секрецију мокраћне киселине. Оштећена секреција је повезана са променама у АТП-зависној пумпи, мутацијама у гену MRP4 који кодира формирање уромодулина (Tamm-Horsfall протеин, ABSG2 ген). Тачан механизам којим уромодулин утиче на секрецију урата још увек није познат, можда је повезан са повећањем реапсорпције натријума у проксималним тубулима и мокраћне киселине истовремено.

Оштећени бубрежни транспортери са повећаном реапсорпцијом мокраћне киселине могу довести до хиперурикемије и, на крају, гихта. Бројне студије о дисфункцији транспортера урата идентификовале су генетске мутације, док се већина ових студија фокусирала на присуство генетских мутација у транспортерима урата код пацијената са хипоурицемијом, док питање присуства мутација код пацијената са хиперурицемијом остаје мање проучено. Значајни су подаци о активацији транспортера URAT1 и GLUT9 исхраном богатом пурини, артеријском хипертензијом и локалном исхемијом, што заузврат узрокује повећање реапсорпције мокраћне киселине. Постоје докази да је апикална тубуларна реапсорпција урата и натријума путем URAT1 оштећена, са накнадним развојем хиперурикемије под утицајем дијабетичке кетоацидозе, интоксикације етаноламином, лечења пиразинамидом, хиперинсулинемије и метаболичког синдрома. Дакле, оштећено излучивање мокраћне киселине путем бубрега може бити секундарни процес услед оштећења тубуларног апарата бубрега.

Рад тубуларног апарата код пацијената са гихтом може се проценити дневним излучивањем, клиренсом, излученом фракцијом (ЕФ), реапсорпцијом мокраћне киселине, калцијума (Ca), фосфора (P) и излучивањем амонијака. Штавише, „стандардни“ преглед пацијента не дозвољава идентификовање знакова бубрежне дисфункције. Најједноставнија и најприступачнија метода је процена клиренса мокраћне киселине са накнадним прерачунавањем на површину тела. Наше студије код пацијената са гихтом показале су прилично висок информативни садржај овог теста за идентификовање знакова уратне нефропатије, тако да вредност клиренса мокраћне киселине мања од 7 мл/мин/1,73 м2 има осетљивост од 90% и специфичност од 66%.

Постдипломац Катедре за болничку терапију Халфина Тамила Ниловна. Савремени поглед на патогенетске механизме хиперурикемије // Практична медицина. 8 (64) децембар 2012 / Том 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]