Савремени аспекти дијагнозе и лечења рака јајника

На почетку трећег миленијума, рак јајника (РЈ) остаје једно од најтежих онколошких обољења. Заузимајући треће место у онкогинеколошкој патологији по инциденцији, рак јајника је водећи узрок смрти код оболелих од рака. У структури онколошког морбидитета, тумори јајника заузимају 5-7. место, чинећи 4-6% малигних тумора код жена.

Циљ прегледа литературе био је проучавање савремених аспеката дијагнозе и лечења рака јајника.

Према подацима Одељења за гинекологију Руског центра за истраживање рака названог по Н. Н. Блохину, РАМН, петогодишња стопа преживљавања пацијената са I стадијумом болести била је 75,2%, са II стадијумом - 41,1%, са III - 35,0%, са IV - 17%. Према подацима Међународне федерације акушера и гинеколога (1998), на основу 10.912 посматрања рака јајника из 100 онколошких центара широм света, до почетка примарног лечења 64% пацијената већ има касне стадијуме болести, док петогодишња стопа преживљавања пацијената у свим стадијумима не прелази 69%, а у III - IV стадијумима флуктуира у различитим земљама од 5 до 24%.

У Украјини је инциденца рака јајника 16,4 на 100.000 становника, а стопа морталитета 9,8 на 100.000 становника.

Старосна група особа са раком јајника варира између 40-60 година и више. Највећа инциденца у Украјини је у старости од 60-64 године. Највећа група у погледу састава и природе лезије су епителни тумори. То укључује серозне, муцинозне, ендометриоидне, светлоћелијске, мешовите епителне, некласификоване епителне туморе, Бренеров тумор и недиференцирани карцином.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Шта узрокује рак јајника?

Више нема сумње да малигне неоплазме (укључујући и рак јајника) настају на основу оштећења генетског апарата у терминалним (полним) и соматским ћелијама, чинећи ове ћелије осетљивим на дејство канцерогених фактора из околине који могу покренути процес малигнитета. У зависности од тога у којој ћелији се догодила почетна мутација - полној или соматској, рак може бити наследан или спорадични.

Фундаментални радови посвећени идентификацији наследних облика рака јајника и генетској хетерогености били су радови Х. Линча, у којима је навео да приближно 18% оболелих од рака у породичној историји има рођаке погођене раком различитих локализација, посебно органа женског репродуктивног система.

Једно од значајних достигнућа молекуларно-генетских студија наследних облика рака дојке и јајника било је откриће гена BRCA1 (ген повезан са раком дојке) и BRCA2, чије терминалне мутације очигледно одређују наследну предиспозицију за ове неоплазме. Претпостављало се да је синдром наследног рака јајника барем делимично резултат доминантног аутозомног наслеђивања рецесивног гена са високом пенетранцијом. Године 1990, први ген, BRCA1, мапиран је на дугом краку хромозома 17, за који се тврдило да је ген супресор за рак дојке и јајника. Ген BRCA1 се налази у локусу 17q21. Постоје верзије да је BRCA1 укључен у процесе регулације транскрипције ћелијске деобе, индукције апоптозе, репарације и рекомбинације ДНК и одржавања стабилности генома. Студије експресије BRCA1 такође подржавају идеју да је овај ген укључен у регулацију раста и/или диференцијације ћелија.

Повезаност експресије BRCA1 са ћелијском пролиферацијом и диференцијацијом сугерише да је BRCA1 укључен у регулацију генетског програма који обезбеђује терминалну ћелијску диференцијацију и способност одржавања фенотипа. Регион повезан са наслеђивањем BRCA2 је физички мапиран на 13ql2-13. Чест губитак хетерозиготних алела је примећен у овом региону хромозома 13 код спорадичних карцинома дојке и јајника.

Код спорадичних тумора јајника откривен је висок проценат мутација гена p53 (од 29 до 79%), повећана експресија рецептора епидермалног фактора раста (9-17%), експресија гена Her2/neu (16-32%) и активација гена Kiras.

Како се дијагностикује рак јајника?

Рана дијагноза рака јајника је тешка, јер у почетним фазама болест нема патогномоничних клиничких симптома. То доводи до чињенице да се код 70% пацијената болест дијагностикује у каснијим фазама. Прогресија рака јајника се јавља углавном због дисеминације кроз перитонеум. Ово објашњава нискосимптомски ток болести у раним фазама.

Преглед примарних пацијенткиња са раком јајника спроводи се према препорукама Међународне уније против рака (UICC) за прецизнију дијагнозу и праћење пацијенткиња са раком јајника.

Тренутно се одређивање тумор-асоцираног маркера CA-125 (Cancer Antigen-12.5) код пацијената са туморима јајника широко користи у клиници у сврху ране и диференцијалне дијагностике. Моноклонална антитела на овај антиген први пут су добијена и описана 1981. године од стране RC Bast et al. Дискриминаторним нивоом се сматра 35 U/ml. Током ембриогенезе, CA-125 експресују епителне ћелије серозних мембрана фетуса и њихови деривати, а налази се и у епителу целома и екстракту плаценте. Код одраслих, незнатна експресија протеина се задржава у ткивима изведеним из серозних мембрана фетуса - у мезотелијуму перитонеума и плеуралних шупљина, у перикардијуму, ендометријуму, у епителу јајовода и ендоцервикса. Истовремено, вредности овог маркера у крвном серуму су близу нуле.

Повишени нивои CA-125 у крвном серуму карактеристични су не само за туморе јајника. Случајеви позитивних реакција на овај маркер описани су код пацијената са акутним хепатитисом, панкреатитисом, перитонитисом, туберкулозом, изливима различитих етиологија, ендометриозом и током менструације.

Приликом испитивања крвног серума пацијената са I стадијумом болести, вредности CA-125 се нису разликовале од норме и у просеку су износиле 28,8 U/ml, што указује да је употреба теста код ових пацијената за рану дијагнозу упитна. Почевши од II стадијума болести, ниво маркера се значајно повећао и у просеку је износио 183,2 U/ml. У узнапредовалим стадијумима болести, ниво маркера се још више повећава, понекад достижући и неколико хиљада јединица. Што је виши стадијум болести и већа метастатска лезија перитонеума, то су просечне вредности CA-125 веће.

Маркер CA-125 може се користити за праћење ефикасности лечења. Да би се то урадило, његов ниво мора бити одређен након сваког курса хемотерапије.

Употреба CA-125 је могућа за рано откривање рецидива болести. Ако је пацијент у ремисији имао „позитиван“ ниво CA-125, онда је то са скоро 100% вероватноћом значило присуство скривеног рецидива.

Тренутно су у току истраживања о коришћењу карциноембрионског антигена (CEA) и CA-19-9 за дијагностиковање рака јајника.

Малигни епителни тумори јајника карактеришу се претежно имплантацијским метастазама, које се јављају и дуж дужине и ексфолијацијом туморских ћелија са површине захваћеног ткива јајника протоком интраперитонеалне течности.

Како се лечи рак јајника?

У лечењу пацијената са раком јајника користе се 3 главне методе: хируршка интервенција, лекови и зрачење.

Хируршкој интервенцији се тренутно даје примарни значај као независној методи и најважнијој фази у комплексу мера лечења. Код скоро свих тумора јајника треба извршити медијалну лапаротомију. Она омогућава темељну ревизију абдоминалних органа и ретроперитонеалног простора.

Радикалност операције се процењује величином резидуалног тумора: оптимална циторедуктивна хирургија - нема резидуалног тумора, али ниво CA-125 остаје повишен, понекад се примећује асцит или плеуритис; субтотал - резидуални тумор до 2 цм у највећој димензији или мала дисеминација дуж перитонеума; неоптимална - резидуални тумор већи од 2 цм.

Операције које очувају органе не могу се изводити у случају умерене или ниске диференцијације тумора или присуства интраоперативних налаза који мењају стадијум болести. У овом случају се врши екстирпација материце са додацима.

Подаци из литературе указују да се чак и код пацијенткиња са раком јајника стадијума I-II, које клиничари сматрају „раним“, метастазе у ретроперитонеалне лимфне чворове различитих локализација дијагностикују циљаним прегледом. Према великој кооперативној студији, лапаротомија се показала као најтачнија метода за одређивање стадијума рака јајника. Истовремено, од 100 пацијенткиња са раком јајника стадијума I-II, 28% са претпостављеним I и 43% са претпостављеним II стадијумом болести дијагностиковане су касније фазе процеса. Постоји потешкоћа у палпацији и визуелној дијагнози метастаза у ретроперитонеалне лимфне чворове, што се објашњава чињеницом да чак и лимфни чворови захваћени тумором нису увећани, имају густу еластичну конзистенцију, слободно или релативно покретљиви. Поред тога, само у парааортној зони постоји од 80 до 120 ретроперитонеалних лимфних чворова, и скоро сваки од њих може бити захваћен метастазама.

У случају метастатских лезија ретроперитонеалних лимфних чворова и одсуства резидуалног тумора у трбушној дупљи након стандардне операције, изводе се проширене операције (стандардна запремина и дисекција лимфних чворова). У овом случају се уклањају илијачни, парааортални и, ако је потребно, ингвинални лимфни чворови.

У присуству тумора који погађа суседне органе, изводи се комбинована операција. Приликом извођења комбинованих операција код пацијената са раком јајника, углавном се врши ресекција дела црева, уринарног тракта, јетре и уклањање слезине.

Треба напоменути да проширење стандардног обима хируршке интервенције, односно извођење комбинованих операција, многи аутори сматрају прикладним у случају извођења оптималне операције. У случајевима када се, приликом извођења комбиноване операције, налази резидуални тумор већи од 2 цм, дугорочни резултати лечења се не побољшавају.

У зависности од величине резидуалног тумора, операције се деле на следеће врсте:

1. Примарна циторедуктивна хирургија: уклањање што већег дела тумора и метастаза пре почетка накнадне терапије. Њен циљ треба да буде потпуно или што веће уклањање тумора.
2. Интермедијарна циторедуктивна хирургија: изводи се код пацијената након кратког курса индукционе хемотерапије (обично 2-3 курса).
3. Операција „Други поглед“ је дијагностичка лапаротомија која се изводи ради процене резидуалног тумора у одсуству клиничких манифестација болести након курсева хемотерапије.
4. Секундарна циторедуктивна хирургија: Већина секундарних циторедуктивних операција се изводи за локализоване рецидиве који се јављају након комбиноване терапије.
5. Палијативне операције: углавном се изводе ради ублажавања стања пацијента, на пример, у случајевима цревне опструкције услед адхезија или прогресије болести.

Хируршка интервенција може брзо и ефикасно смањити тумор, али не може потпуно елиминисати све одрживе туморске ћелије. Стога, биолошки значај операције не треба прецењивати. Хируршко смањење тумора од килограма на резидуални тежине 1 г смањиће број ћелија са само 1012 на 109. Овај напор је очигледно бескористан без додатних третмана, али је неопходан за успешно спровођење хемотерапије.

Хемотерапија, заједно са хируршком интервенцијом, сматра се важном компонентом у лечењу пацијената са раком јајника. Већина клиничара препознаје потребу за хемотерапијом у свим фазама болести.

Преоперативна хемотерапија се препоручује код масивних туморских лезија перитонеума и великог оментума са знацима ураштања у предњи трбушни зид; инфилтративног раста тумора јајника (што се види по конфлуентној дисеминацији дуж перитонеума мале карлице, са значајним померањем цревних петљи, променама у топографији карличних органа, ретроперитонеалној локацији тумора са знацима ураштања у главне крвне судове); тешке ексудације - плеуритиса/асцитеса.

Након процене ефекта хемотерапије, изводи се циторедуктивна хирургија.

Радиотерапија за рак јајника, која се користи од почетка 20. века, прошла је кроз изузетно сложену историју развоја. Током година, покушавано је да се користе све доступне врсте и методе радиотерапије за малигне туморе јајника: од дубинске рендгенске терапије, ручних кобалтних и радијумских апликатора, интравенске и интракавитарне примене радиоактивних лекова до удаљене гама терапије. Даљинска радиотерапија варирала је од локалног зрачења појединачних туморских жаришта до зрачења карличних органа и трбушне дупље; у статичким и ротационим режимима; отвореним пољима и са заштитом виталних органа. У овом случају, излагање зрачењу је коришћено у различитим комбинацијама и секвенцама са хируршком интервенцијом и хемотерапијом код пацијената са локализованим и раширеним туморским процесима.

Радиотерапија за рак јајника традиционално се користи као додатни третман за пацијенте са туморима који нису реаговали на хемотерапију и за пацијенте са рецидивима након примарног лечења, укључујући хемотерапију и операцију. Радиотерапија такође може бити корисна за палијативно лечење неизлечивих пацијената са симптоматским карличним туморима или удаљеним метастазама.

Проф. А. А. Михановски, др О. В. Слободањук. Савремени аспекти дијагностике и лечења рака јајника.