Примарна имунодефицијенција

Примарна имунодефицијенција - конгенитални поремећаји имуног система повезани са генетским дефектима једне или више компоненти имуног система, наиме ћелијског и хуморалног имунитета, фагоцитозе и система комплемента. Примарна имунодефицијенција (ИИДС) обухвата само случајеве перзистентног оштећења коначне ефекторске функције оштећене везе, карактерисане стабилношћу и репродуктивним лабораторијским карактеристикама.

Шта је примарна имунодефицијенција?

Клиничку слику примарних имунодефицијенција карактеришу понављајуће и хроничне заразне болести, при чему неки облици имају повећану учесталост алергија, аутоимуних болести и развоја неких малигних тумора. Понекад примарна имунодефицијенција може бити асимптоматска дуже време.

Епидемиологија

Генетски дефекти имуног система су ретки, према најчешћим проценама од око 1 на 10.000 рођених. Истовремено, преваленција различитих облика ПИДС-а није иста. Идеја о учесталости различитих облика ПИДС-а може се добити прегледом бројних регистара примарних имунодефицијенција које се воде у различитим земљама, па чак и регионима. Хуморална примарна имунодефицијенција је најчешћа, што је повезано и са лакоћом дијагнозе и са бољим преживљавањем таквих пацијената. Напротив, у групи тешке комбиноване имунодефицијенције, већина пацијената умире у првим месецима живота, често без добијања доживотне дијагнозе. Примарна имунодефицијенција са другим већим дефектима често има светле екстраимунске клиничке и лабораторијске маркере који олакшавају дијагнозу, комбинована имунодефицијенција са атаксијом-телангиектазијом, Вискот-Олдричов синдром, хронична мукокутана кандидијаза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Узроци примарна имунодефицијенција

Тренутно је дешифровано више од 140 прецизних молекуларно-генетских дефеката који доводе до перзистентних имунолошких дисфункција. Дефектни гени су мапирани, абнормални производи повезани са њима и идентификоване су погођене ћелије различитих облика примарне имунодефицијенције.

Због ограничене доступности молекуларно-генетске дијагностике примарне имунодефицијенције, у свакодневној клиничкој пракси преовладава фенотипски приступ заснован на спољашњим имунолошким и клиничким параметрима различитих облика ИДС-а.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми примарна имунодефицијенција

Упркос израженој хетерогености и клиничких и имунолошких манифестација, могуће је идентификовати заједничке карактеристике карактеристичне за све облике примарне имунодефицијенције.

Примарна имунодефицијенција има главну карактеристику неадекватне осетљивости на инфекције, док су остале манифестације имунодефицијенције; повећана учесталост алергија и аутоимуних манифестација, као и склоност ка неоплазији, релативно мале и изузетно неравномерне.

Алергијске лезије су обавезне за Вискот-Олдричов синдром и хипер-ИгЕ синдром и чешће су код селективног дефицита (атопијски дерматитис, бронхијална астма) - јављају се код 40%, са нормалним током. У просеку, алергијске манифестације се јављају код 17% пацијената. Веома је важно за разумевање природе алергијских реакција приметити да су алергијске лезије код већине најтежих облика примарне имунодефицијенције (ИО) одсутне, уз губитак способности производње ИгЕ и развој реакција преосетљивости одложеног типа; псеудоалергијске (параалергијске) реакције (токсикодермија, егзантем код интолеранције на лекове и храну) су могуће код било ког облика ИО, укључујући и најдубље.

Аутоимуне лезије се налазе код 6% пацијената, што је много чешће него у нормалној педијатријској популацији, али је њихова учесталост веома неуједначена. Реуматоидни артритис, синдром сличан склеродерми, хемолитичка анемија, аутоимуне ендокринопатије се налазе са повећаном учесталошћу код неких примарних имунодефицијенција, као што су хронична мукокутана кандидијаза, уобичајена варијабилна имунодефицијенција, селективни IgA дефицит. Псеудоаутоимуне лезије (реактивни артритис, инфективна цитопенија, вирусни хепатитис) могу се приметити код било ког облика примарне имунодефицијенције.

Исто важи и за малигне болести, које се са повећаном учесталошћу јављају само код неких облика примарне имунодефицијенције. Готово сви случајеви малигне неоплазије су атаксија-телангиектазија, Вискот-Олдричов синдром и уобичајена варијабилна имунодефицијенција.

Инфекције које прате примарну имунодефицијенцију имају низ карактеристичних карактеристика. Карактеришу их:

• хронични или рекурентни ток, тенденција ка прогресији;
• политопичност (вишеструке лезије различитих органа и ткива);
• полиетиологија (осетљивост на многе патогене истовремено);
• непотпуно чишћење организма од патогена или непотпун ефекат лечења (недостатак нормалног циклуса здравље-болест-здравље).

Обрасци

Фенотипска класификација примарне имунодефицијенције:

• синдроми недостатка антитела (хуморална примарна имунодефицијенција):
• претежно ћелијски (лимфоидни) имуни дефекти;
• тешки комбиновани синдроми имунодефицијенције (SCID),
• дефекти фагоцитозе;
• недостатак комплемента;
• примарни имунодефицијенцијални поремећај (ПИД) повезан са другим већим дефектима (други добро дефинисани ПИД).

[ 14 ]

Дијагностика примарна имунодефицијенција

Примарна имунодефицијенција има карактеристичан скуп клиничких и анамнестичких знакова који омогућавају да се посумња на један или други облик примарне имунодефицијенције.

Примарна имунодефицијенција са претежно Т-ћелијским претежношћу

• Рани почетак, одложени физички развој.
• Орална кандидијаза.
• Осип на кожи, проређивање косе.
• Продужена дијареја.
• Опортунистичке инфекције: Pneurnocystis carinii, CMV, инфекција вирусом Epstein-Barr (лимфопролиферативни синдром), системска BCG инфекција након вакцинације, тешка кандидијаза.
• Болест калем-против-домаћина (GVHD).
• Аномалије костију: недостатак аденозин деаминазе, патуљасти раст због кратких удова.
• Хепатоспленомегалија (Оменов синдром)
• Малигне неоплазме

Претежно примарна имунодефицијенција Б-ћелија

• Почетак болести након нестанка мајчиних антитела из циркулације.
• Рекурентне респираторне инфекције: изазване грам-позитивним или грам-негативним бактеријама, микоплазмом; отитис медија, мастоидитис, хронични синуситис, бронхопнеумонија и лобарна пнеумонија, бронхиектазије, плућни инфилтрати, грануломи (уобичајена варијабилна имунодефицијенција); пнеумонија узрокована Pneumocystis carinii (X-везани хипер-IgM синдром).
• Лезије дигестивног система: синдроми малапсорпције, болести изазване Giardia Cryptosporidia (X-везани хипер-IgM синдром), Campylobacter; холангитис (X-везани хипер-IgM синдром, спленомегалија (CVID, X-везани хипер-IgM синдром); нодуларна лимфоидна хиперплазија, илеитис, колитис (CVID).
• Мускулоскелетни поремећаји: артритис (бактеријски, микоплазмални, неинфективни), дерматомиозитис или фасциитис изазван ентеровирусима (X-везана агамаглобулинемија).
• Лезије ЦНС-а: монигоенцефалитис изазван ентеровирусом.
• Остали знаци: лимфаденопатија која погађа абдоминалне и торакалне лимфне чворове (CVID); неутропенија.

Дефекти фагоцитозе

• Рани почетак болести.
• Болести изазване грам-позитивним и грам-негативним бактеријама, каталазно-позитивним организмима (хронична грануломатозна болест).
• Стапхилоцоццус, Серралиа марцесценс, Клебсиелла, Буркхоидериа цепациа, Ноцардиа.
• Кожне лезије (себороични дерматитис, импетиго) упала растреситог ткива без гноја (дефект адхезије леукоцита).
• Касно одвајање пупчане врпце (дефект адхезије леукоцита).
• Лимфни чворови (гнојни лимфаденитис) (хипер-IgE-сикром)
• Болести респираторног система: пнеумонија, апсцеси, пнеуматоцела (хипер-IgE синдром).
• Оралне лезије (пародонтитис, чиреви, апсцеси)
• Гастроинтестиналне болести: Кронова болест, опструкција антралног дела желуца, апсцеси јетре.
• Лезија костију: остеомијелитис.
• Болести уринарног тракта: опструкција бешике.

Дефекти комплемента

• Болест може почети у било ком узрасту.
• Повећана осетљивост на инфекције повезане са недостатком C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (стрептококне, најсеријске заразне болести); C5-C9 (најсеријске заразне болести), фактор D (рекурентне заразне болести); фактор B, фактор I, пропердин (најсеријске заразне болести).
• Реуматоидни поремећаји (најчешће са недостатком раних компоненти.
• Системски еритематозни лупус, дискоидни лупус, дерматомиозитис, склеродерма, васкулитис, мембранопролиферативни гломерулонефритис повезан са недостатком: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 и C7 (ретко) (системски еритематозни лупус); C3, фактор F (гломерулонефритис).
• Недостатак инхибитора Ц1 естеразе (ангиоедем, системски еритематозни лупус).

Лабораторијска истраживања

Лабораторијска дијагностика примарне имунодефицијенције захтева комбиновану употребу и широко коришћених метода за процену имунитета и сложених, скупих студија које су углавном доступне само специјализованим медицинским истраживачким центрима.

Почетком 80-их година прошлог века, Л.В. Коваљчук и А.Н. Чередејев су идентификовали скрининг тестове за процену имуног система и предложили да се назову тестови нивоа 1. То укључује:

• клинички тест крви:
• проучавање серумске концентрације имуноглобулина М, Г, А; тест на ХИВ инфекцију (додат касније у вези са развојем пандемије ХИВ-а).

Тешко је преценити улогу одређивања серумске концентрације IgM, IgG, IgA (укупно) у дијагностиковању стања као што је примарна имунодефицијенција. Ове студије чине до 70% случајева где су се испоставиле као водеће за постављање дијагнозе. Истовремено, информативни садржај одређивања IgG подкласа је релативно низак. Потпуни губитак појединачних подкласа се готово никада не среће, али је релативно смањење њиховог удела утврђено у различитим клиничким стањима, укључујући и она далеко од симптоматског комплекса стања имунодефицијенције. Детаљна процена имунитета Б-ћелија може захтевати одређивање одговора антитела на вакцинацију (вакцина против дифтерије-тетануса или пнеумококне вакцине), одређивање синтезе IgG in vitro у култури периферних лимфоцита након стимулације митогенима и присуства анти-CD40 и лимфокина, проучавање пролиферативног одговора Б ћелија in vitro на анти-CD40 и интерлеукин-4.

Тренутно коришћени проширени програм имунолошке процене укључује цитофлуорометријско одређивање CD антигена лимфоцита периферне крви код пацијената са примарном имунодефицијенцијом:

• Т ћелије (CD3)
• Т-хелпери (CD4)
• Т-убице (CD8)
• НК ћелије (CD16/CD56)
• Б-лимфоцити (CD19,20);
• Меморијске Т ћелије (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Третман примарна имунодефицијенција

Примарна имунодефицијенција се најчешће открива код деце, обично у раном детињству. Неки облици примарне имунодефицијенције (на пример, селективна IgA дефицијенција) су добро компензовани код значајног дела пацијената, па се могу први пут открити код одраслих и на позадини клиничких манифестација и као случајан налаз. Нажалост, примарна имунодефицијенција је изузетно опасна, слабо се поддаје терапији, па стога значајан, а код неких нозологија претежан део таквих пацијената не преживи до одраслог доба и остаје познат углавном педијатрима (тешка комбинована имунодефицијенција, атаксија-телангиектазија, Вискот-Олдричов синдром, хипер-IgE синдром итд.). Ипак, успеси постигнути у лечењу, а у неким случајевима и други индивидуални фактори, доводе до тога да све већи број пацијената, чак и са тешким облицима примарне имунодефицијенције, преживи до одраслог доба.

Примарна имунодефицијенција се лечи применом метода изолације (одвајања) пацијената од извора инфекције. Потребан степен одвајања варира од абактеријског (гнотобиолошког) блока до одељења општег режима, у зависности од облика примарне имунодефицијенције. Током периода компензације имунолошког дефекта и ван погоршања инфективних манифестација, строге рестриктивне мере нису потребне за већину облика примарне имунодефицијенције: деца треба да иду у школу и учествују у играма са вршњацима, укључујући и спорт. Истовремено, веома је важно васпитавати их као непушаче и не излагати их пасивном пушењу, а посебно не употреби дрога. Хигијена коже и слузокоже и широка употреба физичких метода сузбијања инфекције су изузетно важне.

Пацијенти са примарном имунодефицијенцијом са свим облицима тешког тоталног дефицита антитела и дубоким ћелијским имунодефицијенцијом не могу се вакцинисати живим вакцинама против полиомијелитиса, малих богиња, заушки, рубеоле, варичела, туберкулозе због ризика од развоја инфекција изазваних вакцином. Паралитички полиомијелитис, хронични енцефалитис, продужено излучивање полиовируса су више пута описани са случајним давањем живих вакцина таквим пацијентима. У кућном окружењу таквих пацијената треба користити и само инактивирану полио вакцину. Посматрања ХИВ-инфициране деце су показала да је при нивоу CD4 ћелија изнад 200 по µl употреба живих вакцина безбедна. Међутим, деца са примарном имунодефицијенцијом нису способна за антитела, па су покушаји њихове вакцинације неефикасни. Употреба живих вакцина је безбедна у случају селективног IgA дефицита, мукокутане кандидијазе код пацијената са примарном имунодефицијенцијом са очуваним ћелијским имунитетом на друге антигене, са дефектима фагоцитозе (осим БЦГ вакцине) и комплемента. Пацијентима са довољним одговором антитела (на пример, са инсуфицијенцијом IgG подкласа, атаксијом-телангиектазијом) могу се прописати инактивиране вакцине.

Општи принципи антимикробне терапије пацијената са примарном имунодефицијенцијом су следећи: рано прописивање антибиотика широког спектра или комбинованих сулфонамида ако постоји ризик од инфекције; рана промена лека ако је неефикасан, али дуготрајна (до 3-4 недеље или више) употреба ако одређени лек има позитиван ефекат; широка парентерална, интравенска и интралезионална примена лекова; истовремено прописивање антифунгалних и, ако је индиковано, антимикобактеријских, антивирусних и антипротозоалних средстава. Трајање антимикробне терапије пацијената са примарном имунодефицијенцијом, у зависности од клиничких манифестација и подношљивости лечења, може бити дугорочно, доживотно; периодично антирецидивно или епизодно. Антивирусна терапија се успешно користи код многих имунодефицијенција. За грип се користе амантадин, римантадин или инхибитори неураминидазе, занамивир и оселтамивир. Код тешких епизода херпес симплекса, варичела и херпеса зостер, прописује се ацикловир; код параинфлуенце и респираторне синцицијалне инфекције, прописује се рибавирин. Локална примена цидофовира може се користити за лечење тешке епизоде инфекције молускум контагиозум. Превентивна примена антибиотика се такође препоручује пре стоматолошких и хируршких интервенција. Дуготрајна профилактичка примена антибиотика се користи код синдрома имунодефицијенције са брзим развојем инфективних компликација код недостатка комплемента, код спленектомисаних пацијената са Вискот-Олдричовим синдромом, тешким фагоцитним дефектима и код пацијената са недостатком антитела на инфекције које се развијају упркос терапији замене имуноглобулинима. Најчешће прописани режим је амоксицилин или диклоксацилин у дози од 0,5–1,0 г дневно: други прилично ефикасан режим заснива се на узимању азитромицина у дневној дози од 5 мг/кг, али не више од 250 мг, датој у једној дози, прва три узастопна дана сваке 2 недеље. Код тешких примарних или секундарних имунодефицијенција Т-ћелија, препоручује се профилакса пнеумоцистисне пнеумоније (изазване Pneumocystis carinii или jiraveci) ако ниво CD4 лимфоцита падне испод 200 ћелија/μl код деце старије од 5 година, мање од 500 ћелија/μl од 2 до 5 година, мање од 750 ћелија/μl од 1 године до 2 године и мање од 1500 ћелија/μl за децу млађу од 1 године. Превенција се спроводи триметопримсулфаметоксазолом брзином од 160 мг/м2 телесне површине за триметоприм или 750 мг/м2 за сулфаметоксазол дневно. Дневна доза је подељена у 2 дозе и даје се прва три дана сваке недеље.

Корекција имунодефицијенције (имунокорекција) може се постићи само применом посебних метода лечења. Методе имунокорекције могу се поделити у 3 групе:

1. Имунореконструкција - то јест, обнављање имунитета, обично трансплантацијом живих плурипотентних хематопоетских матичних ћелија
2. Супституциона терапија - надокнада недостајућих имунолошких фактора.
3. Имуномодулаторна терапија је ефекат на ослабљени имуни статус организма путем регулаторних механизама коришћењем имуномодулатора, лекова који могу стимулисати или сузбити имуни систем у целини или његове појединачне компоненте.

Методе имунореконструкције се заснивају углавном на трансплантацији коштане сржи или матичних ћелија добијених из крви пупчане врпце.

Циљ трансплантације коштане сржи код пацијената са примарним имунодефицијенцијама је да се примаоцу обезбеде нормалне хематопоетске ћелије способне да исправе генетски дефект имуног система.

Од првих трансплантација коштане сржи код пацијената са примарном имунодефицијенцијом 1968. године, више од 800 таквих трансплантација је извршено широм света само код пацијената са СЦИД; приближно 80% прималаца ХЛА-идентичне нефракционисане коштане сржи и 55% прималаца коштане сржи са хаплоидентичним Т-ћелијским смањењем је преживело. Поред СЦИД, 45 пацијената са Омеиновим синдромом је примило трансплантацију коштане сржи; 75% пацијената који су примили ХЛА-идентичну коштану срж од браће и сестара донора је преживело, а 41% пацијената који су примили ХЛА-идентичну коштану срж је преживело. Четрдесет од 56 пацијената са X-везаним хипер-IgM синдромом (недостатак CD40 лиганда) који су примили BMT такође је преживело.

Најчешћа опција за супституциону терапију код пацијената са примарном имунодефицијенцијом је употреба алогених имуноглобулина. У почетку су имуноглобулини створени за интрамускуларну примену, а последњих година доминантна је употреба имуноглобулина за интравенозну примену. Ови лекови не садрже баластне протеине, високо су концентровани, што вам омогућава да лако и брзо постигнете жељени ниво IgG код пацијента, релативно су безболни, безбедни за хеморагични синдром, имају нормално време полураспада IgG и ретко изазивају нежељене ефекте. Значајан недостатак је висока цена и сложена технологија за припрему ових лекова. У иностранству су се широко распространиле методе спорих поткожних инфузија 10-16% имуноглобулина, првобитно развијених за интрамускуларну примену; такви лекови не би требало да садрже тимерозал. Примарна имунодефицијенција, за коју је индикована терапија имуноглобулинима, наведена је у наставку.

Примарне имунодефицијенције за које је индикована терапија имуноглобулинима

• Синдроми недостатка антитела
• Кс-везана и аутозомно рецесивна атамаглобулинемија.
• ЦВИД, укључујући недостатак ICOS, Baff рецептора, CD19, TACI.
• Хипер ИгМ синдром (X-везани и аутозомно рецесивни облици).
• Пролазна инфантилна хипогамаглобулинемија.
• Недостатак IgG подкласа са или без недостатка IgA.
• Недостатак антитела са нормалним нивоима имуноглобулина
• Комбинована примарна имунодефицијенција