Преосетљивост на лекове: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Преосетљивост на лекове је имунолошки посредована реакција. Симптоми се крећу од благих до тешких и укључују осип на кожи, анафилаксију и серумску болест. Дијагноза је клиничка; кожно тестирање је информативно. Лечење укључује прекид узимања лека, давање антихистаминика (ако је индиковано) и понекад десензитизацију.

Преосетљивост на лекове мора се разликовати од токсичних и нежељених ефеката који се могу јавити при узимању појединачних лекова или њихове комбинације.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза

Неки протеини и већина полипептидних лекова (нпр. инсулин, терапијска антитела) могу директно стимулисати производњу антитела. Међутим, већина лекова делује као хаптени, који се ковалентно везују за серумске или ћелијске протеине, укључујући и оне који чине молекуле главног комплекса хистокомпатибилности (МХЦ). Ово везивање чини ове протеине имуногеним, стимулишући производњу антитела против лекова, Т-ћелијски одговор против лека или обоје. Хаптени се такође могу директно везати за молекуле МХЦ класе II, директно активирајући Т ћелије. Прохаптени постају хаптени кроз метаболичке реакције; на пример, сам пеницилин није антиген, али његов главни производ разградње, бензилпеницилоинска киселина, може се комбиновати са протеинима ткива и формирати бензилпеницилоил (БПО), главну антигенску детерминанту. Неки лекови се директно везују за Т-ћелијске рецепторе (ТЦР) и стимулишу их; клинички значај нехаптенског везивања за ТЦР тек треба да се утврди.

Није јасно како долази до примарне сензибилизације и како су урођени имуни механизми иницијално укључени, али када лек стимулише имуни одговор, уочава се унакрсна реактивност на лекове унутар и између лекова исте класе. На пример, пацијенти сензибилисани на пеницилин веома вероватно реагују на полусинтетске пеницилине (нпр. амоксицилин, карбеницилин, тикарцилин), а око 10% таквих пацијената ће реаговати на цефалоспорине, који имају сличну бета-лактамску структуру. Међутим, нека очигледна унакрсна реактивност (нпр. између сулфонамидних антибиотика и неантибиотика) је вероватније последица предиспозиције ка алергијским реакцијама него специфичне имунолошке унакрсне реактивности. Дакле, није свака очигледна реакција алергична; на пример, амоксицилин изазива осип, али осип није имунолошки посредован и не спречава будућу употребу лека.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Симптоми преосетљивост на лекове

Симптоми и знаци се значајно разликују у зависности од пацијента и лека, а исти лекови могу изазвати различите реакције код различитих пацијената. Најозбиљнија манифестација је анафилакса; егзантем, уртикарија и грозница су чешћи. Перзистентне реакције на лекове су ретке.

Постоје и други карактеристични клинички синдроми. Серумска болест обично почиње 7 до 10 дана након излагања леку и карактерише се грозницом, артралгијом и осипом. Механизам развоја укључује формирање комплекса лек-антитело и активацију комплемента. Неки пацијенти развијају тешки артритис, едем или гастроинтестиналне симптоме. Симптоми су самоограничавајући и трају од 1 до 2 недеље. Бета-лактамски антибиотици и сулфонамиди, гвожђе декстран и карбамазепин су најчешћи узрочници.

Хемолитичка анемија настаје када се формира комплекс антитело-лек-еритроцит или када лек (нпр. метилдопа) промени мембрану црвених крвних зрнаца, откривајући антигене који индукују производњу аутоантитела. Неки лекови изазивају оштећење плућа. Тубулоинтерстицијски нефритис је честа бубрежна алергијска реакција; метицилин, антимикробни лекови и циметидин су чести узроци. Хидралазин и прокаинамид могу изазвати синдром сличан системском лупу еритематозу (СЛЕ). Овај синдром је релативно бенигни, штеди бубреге и централни нервни систем; тест на антинуклеарна антитела је позитиван. Пенициламин може изазвати СЛЕ и друге аутоимуне болести (нпр. мијастенију гравис).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Дијагностика преосетљивост на лекове

Дијагноза се поставља када се реакција на лек развије у кратком временском периоду: од неколико минута до неколико сати након узимања лека. Међутим, многи пацијенти пријављују касну реакцију неизвесног порекла. У неким случајевима, када није могуће пронаћи еквивалентну замену (на пример, пеницилин у лечењу сифилиса), потребно је спровести кожне тестове.

Тестирање коже. Тестирање коже у случајевима преосетљивости непосредног типа (ИгЕ-посредоване) помаже у дијагностиковању реакција на бета-лактамске антибиотике, страни (ксеногени) серум, неке вакцине и полипептидне хормоне. Међутим, само 10-20% пацијената који реагују на пеницилин обично имају позитивне кожне тестове. За многе лекове (укључујући цефалоспорине), тестови су непоуздани и, пошто дијагностикују само алергију посредовану ИгЕ, не предвиђају развој морбилиформног осипа, хемолитичке анемије или нефритиса.

Тестирање коже пеницилином је неопходно код пацијената са историјом непосредне преосетљивости који ће бити лечени пеницилином. БПО-полилизин коњугат и пеницилин Г се користе са хистамином и физиолошким раствором као контроле. Прво се користи тест убодом (prick test). Ако пацијент има историју тешких, бурних реакција, реагенсе треба разблажити 100 пута за почетни тест. Ако је тест убодом негативан, може се урадити интрадермално тестирање. Ако је тест коже позитиван, лечење пацијента пеницилином може изазвати анафилактичку реакцију. Ако је тест негативан, озбиљна реакција је мало вероватна, али није искључена. Иако тест коже пеницилином не изазива de novo преосетљивост, пацијенти се тестирају непосредно пре почетка терапије пеницилином.

Код тестирања коже на ксеногени серум, пацијенти без историје атопије и који претходно нису примали препарате коњског серума прво се тестирају прицк тестом користећи разблажење 1:10; ако је резултат теста негативан, интрадермално се убризгава 0,02 мл разблажења 1:1000. Код осетљивих пацијената, уртикарија већа од 0,5 цм у пречнику ће се формирати у року од 15 минута. Сви пацијенти који су можда претходно примали препарате серума, без обзира на то да ли су реаговали или не, и са сумњом на историју алергије, прво се тестирају користећи разблажење 1:1000. Негативни резултати искључују могућност анафилаксије, али не предвиђају будућу појаву серумске болести.

Остали тестови. Тестови провокације лековима користе лекове који могу изазвати реакције преосетљивости у све већим дозама док се не појави реакција. Чини се да је овај тест безбедан и ефикасан када се изводи под надзором. Тестови за хематолошке лекове укључују директне и индиректне антиглобулинске тестове. Тестови за лекове који изазивају друге врсте преосетљивости (нпр. RAST, ослобађање хистамина, дегранулација мастоцита или базофила, трансформација лимфоцита) су непоуздани или експериментални.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Диференцијална дијагноза

Преосетљивост на лекове мора се разликовати од токсичних и нежељених ефеката који се могу јавити при узимању појединачних лекова или њихове комбинације.

Третман преосетљивост на лекове

Лечење се састоји у престанку узимања лека који изазива реакцију; већина симптома и тегоба постаје јаснија у року од неколико дана након престанка узимања лека. Подржавајућа терапија за акутне реакције састоји се од антихистаминика за свраб, НСАИЛ за артралгију, глукокортикоида за теже реакције (нпр. ексфолијативни дерматитис, бронхоспазам) и адреналина за анафилаксију. Стања као што су лекарствена грозница, непруритични осипи на кожи и благе реакције других органских система не захтевају лечење (за лечење специфичних клиничких реакција, видети друга поглавља у овој публикацији).

Десензитизација. Брза десензитизација може бити неопходна у случајевима прецизно утврђене осетљивости и када је лечење овим леком неопходно у одсуству алтернатива. Ако је могуће, десензитизацију је најбоље спровести у сарадњи са алергологом. Поступак се не изводи код пацијената са Стивенс-Џонсоновим синдромом. Пре десензитизације, увек треба да буду доступни O2 _, адреналин и друга опрема за реанимацију у случају анафилаксије.

Десензитизација се заснива на постепеном повећању дозе алергена која се примењује сваких 30 минута, почевши од минималне дозе која изазива субклиничку анафилаксију, доводећи изложеност до терапијске дозе. Ефекат овог поступка заснива се на сталном присуству лека у крвном серуму и његова примена не треба да се прекида; након десензитизације следи пуна терапијска доза. Реакција преосетљивости се обично примећује 24-48 сати након престанка примене лека. Минималне реакције (нпр. свраб, осип) се често примећују током десензитизације.

За пеницилин, може се користити орални или интравенски пут; субкутана или интрамускуларна примена се не препоручује. Ако је интрадермални тест позитиван, 100 јединица (или мцг)/мл се убризгава интравенозно у балон од 50 мл (укупно 5000 јединица) веома споро први пут. Ако се не појаве симптоми, брзина примене се постепено повећава док се балон потпуно не испразни у року од 20 до 30 минута. Поступак се затим понавља са концентрацијом од 1000 или 10.000 јединица/мл, након чега следи пуна терапијска доза. Ако се током поступка развију било какви алергијски симптоми, брзину примене треба смањити, а пацијенту дати одговарајућу терапију лековима. Ако је тест убодом на пеницилин позитиван или ако је пацијент имао тешке алергијске реакције, почетна доза треба да буде нижа.

За десензитизацију per os, доза почиње са 100 јединица (mcg); доза се удвостручује сваких 15 минута до 400.000 јединица (доза 13). Лек се затим примењује парентерално, а ако се појаве алергијски симптоми, лече се одговарајућим антианафилактичким лековима.

За триметоприм-сулфаметоксазол и ванкомицин користи се иста техника као за пеницилин.

За ксеногени серум. Ако је кожни тест на ксеногени серум позитиван, ризик од анафилаксије је веома висок. Ако је лечење серумом неопходно, мора му претходити десензитизација. Кожни тестови се користе за одређивање одговарајуће почетне дозе за десензитизацију, а бира се најнижа доза добијена из серије разблаживања (концентрација при којој нема или је веома мала реакција). 0,1 мл овог раствора се убризгава субкутано или полако интравенозно; интравенозни пут, иако неконвенционалан, захтева медицински надзор док се не постигне терапијска концентрација и брзина примене. Ако се не појави реакција у року од 15 минута, доза се удвостручује након 15 минута да би се достигло 1 мл неразблаженог серума. Ова доза се понавља интрамускуларно, а ако се не појави реакција у року од даљих 15 минута, даје се пуна доза. Ако дође до реакције, лечење је и даље могуће; доза се смањује, прописују се антихистаминици, као код акутне уртикарије, а затим се доза врло мало повећава.

Прогноза

Временом се преосетљивост смањује. IgE је присутан код 90% пацијената у року од годину дана од алергијске реакције, а само код 20-30% након 10 година. Код пацијената са анамнезом анафилаксије, антитела на лек дуже трају. Пацијентима са алергијама на лекове треба подсетити да избегавају узимање лека и да носе идентификациону или „упозоравајућу“ наруквицу; медицински картони увек треба да буду означени у складу са тим.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]