Нове могућности у лечењу инфантилних хемангиома пропранололом

Инфантилни хемангиом (ИХ) је чест бенигни васкуларни тумор који се јавља углавном код превремено рођених и женских беба, локализујући се претежно на глави и врату. Учесталост међу новорођенчадима рођеним у термину, према различитим ауторима, креће се од 1,1-2,6% до 10-12%. Инфантилни хемангиом се дијагностикује на рођењу или убрзо након тога. Карактеристика инфантилног хемангиома је могућност брзог раста током првих недеља и месеци живота, са формирањем грубог козметичког дефекта и поремећајем виталних функција.

Хемангиоми су део велике групе васкуларних аномалија. Током проучавања ове патологије развијено је много различитих класификација. Овај рад се заснива на класификацији прихваћеној у светској пракси, коју је предложило Међународно друштво за проучавање васкуларних аномалија (ISSVA), према којој све васкуларне аномалије треба поделити на васкуларне туморе и васкуларне малформације (развојне дефекте).

Инфантилни хемангиом је најчешћи васкуларни тумор. Конгенитални хемангиоми (КХ) су слични инфантилном хемангиому. Њихова посебност је максималан интраутерини раст тумора, који често достиже велике величине при рођењу и може имати жаришта некрозе као манифестацију спонтане регресије која је већ започета.

Ретки васкуларни тумори укључују чупаве ангиоме и капосиформне хемангиоендотелиоме; могу се комбиновати са конзумирајућом тромбоцитопенијом (Казах-Меритов синдром).

Васкуларне малформације обично нису видљиве при рођењу или су прикривене као хемангиоми. Не карактерише их ни спонтана регресија ни брзи раст. Повећање запремине лезије је могуће током периода физиолошког истезања.

Инфантилни хемангиом пролази кроз четири фазе у свом развоју. Прва фаза (брза пролиферација) карактерише се брзим растом, затим се раст тумора успорава и наступа фаза споре пролиферације. У фази стабилизације тумор не расте, а у фази инволуције доживљава обрнути развој.

Код већине пацијената, фаза брзе пролиферације траје од 1 до 4 месеца, фаза споре пролиферације траје до 6 месеци, фаза стабилизације траје до годину дана, а након годину дана, фаза инволуције.

Патолошки раст ендотелних ћелија игра кључну улогу у патогенези инфантилног хемангиома. Током ембриогенезе, крвни судови и крвне ћелије се формирају из мезодерма. Под утицајем специфичних активатора ангиогенезе, мезодерм се диференцира у хемангиобласте и, неравномерно збијајући, формира ангиогене групе: ендотелне ћелије се формирају из спољашњих ћелија ангиогене групе, а крвне ћелије из унутрашњих.

Инфантилни хемангиом потиче од хемангиобласта. Ћелије хемангиома експресују маркере из хематопоетских и ендотелних ћелија. Накнадно, диференцирана ангиогена група се претвара у примарну васкуларну цев (васкулогенеза), а затим долази до раста већ формираних васкуларних цеви, њиховог уједињења у затворену васкуларну мрежу (ангиогенеза). Нормална ангиогенеза се потпуно завршава рођењем и наставља се само током периода брзог раста, код неких болести и стања (исхемија, траума) као компензаторна реакција, као и код различитих патолошких стања (на пример, тумори).

Регулација ангиогенезе је сложен мултифакторски процес, али се као главни регулатори могу идентификовати два фактора: VEGF - фактор раста васкуларног ендотела, зависан од фазе, и FRF - фактор раста фибробласта, који се повећава у фази брзе пролиферације и смањује, а затим потпуно нестаје у фазама стабилизације и инволуције.

У 85-90% случајева, инфантилни хемангиоми подлежу спонтаној регресији пре школског узраста, а у фази инволуције, у туморским ћелијама се одређују маркери апоптозе. Механизам почетка смањења инфантилног хемангиома није јасан. Познато је да је њихово смањење повезано са повећањем броја мастоцита и петоструким повећањем броја апоптотских ћелија, од којих је трећина ендотелних.

У 10-15% случајева, инфантилни хемангиоми захтевају интервенцију у пролиферативној фази због животно угрожавајуће локализације (респираторни тракт), локалних компликација (улцерација и крварење), грубог козметичког дефекта и психолошке трауме.

До сада је терапија за инфантилни хемангиом била прилично стандардизована - глукокортикоиди (преднизолон или метилпреднизолон) су коришћени прилично дуго и у високим дозама. Ако је хормонска терапија неефикасна, прописује се лек друге линије, интерферон, а ако је неефикасан, винкристин.

Глукокортикоиди су посебно ефикасни у раној фази пролиферације са високим нивоима VEGF-а, који је главна мета за стероиде. Они инхибирају раст тумора и смањују његову величину. Учесталост стабилизације и непотпуне ремисије достиже 30-60% са првим знацима побољшања тек у 2.-3. недељи. Преднизолон перорално се обично прописује у дози од 5 мг/кг током 6-9 недеља, затим у дози од 2-3 мг/кг још 4 недеље, наизменични пријем - наредних 6 недеља. Стероиде са овим режимом дозирања треба постепено прекидати како би се избегла адренална криза и поновни раст хемангиома.

Интерферон алфа-2а или 2б (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) индукује рану инволуцију великих хемангиома блокирањем миграције ендотелних и глатких мишићних ћелија, као и фибробласта смањењем производње колагена и базног фактора раста фибробласта са првим знацима регресије након 2-12 недеља лечења.

Ефикасност винкристина је близу 100% при режиму дозирања од 0,05-1 мг/м2 ^{инфузијом} једном недељно, са почетним знацима инволуције након 3 недеље лечења.

Међутим, при употреби стандардних лекова често се јављају озбиљни нежељени ефекти. При лечењу преднизолоном - катаракта, опструктивна хипертрофична кардиомиопатија, дијабетес, стеатоза јетре; интерфероном - грозница, мијалгија, леукопенија, хемолитичка анемија, пулмонитис, интерстицијални нефритис; винкристином - затвор, бол у доњој вилици, периферна неуропатија, мијелотоксичност.

Алтернативне методе лечења инфантилних хемангиома укључују ласерску хирургију, склерозантне и емболијске агенсе, криодеструкцију, хируршку интервенцију или различите њихове комбинације. Међутим, чак ни у овим случајевима није увек могуће постићи жељени резултат.

Стога је велико интересовање изазвала нова информација о обећавајућем леку за фармакотерапију васкуларне хиперплазије - пропранололу, који је одавно познат као антихипертензивни лек.

Пропранолол је неселективни бета-блокатор са антиангиналним, хипотензивним и антиаритмичким дејством. Неселективно блокирајући бета-адренергичке рецепторе, има негативан хроно-, дромо-, батмо- и инотропни ефекат (успорава срчани ритам, инхибира проводљивост и ексцитабилност, смањује контрактилност миокарда).

Пропранолол се годинама користи не само код одраслих за лечење хипертензије, већ и код деце са срчаном патологијом за исправљање урођених срчаних мана и аритмија. У процесу лечења срчане патологије код деце, запослени у болници у Бордоу (Француска), на челу са др С. Леот-Лабрезом, открили су да пропранолол може инхибирати раст и изазвати регресију хемангиома. Код детета са комбинованом патологијом - опструктивном хипертрофичном кардиомиопатијом и перзистентним назалним хемангиомом, следећег дана након почетка лечења пропанолом, примећено је да је тумор постао мекши и тамнији.

Доза кортикостероида, која је коришћена за лечење хемангиома са мало успеха, смањена је, али је тумор наставио да се смањује. Након престанка лечења кортикостероидима, хемангиом није поново растао, а његова површина је постала потпуно равна до 14. месеца дететовог живота.

Друго посматрање у истој болници обављено је код детета са површинским инфантилним капиларним хемангиомом локализованим на десној страни главе, који је спречавао отварање десног ока. Упркос лечењу кортикостероидима, тумор је наставио да расте. Поред тога, МРИ је открила присуство интрацервикалних лезија које изазивају компресију трахеје и једњака. Ултразвук урађен код пацијента показао је повећање срчаног излаза, у вези са чиме је започет третман пропранололом у дози од 2 мг/кг/дан. Седам дана касније, дете је могло да отвори десно око, а маса у близини паротидне жлезде се значајно смањила. Лечење преднизолоном је прекинуто до 4. месеца живота детета и није дошло до рецидива раста. До 9. месеца, десно око се задовољавајуће отворило и није примећено озбиљно оштећење вида.

Након што је добијен писани информисани пристанак родитеља, пропранолол је започет код још деветоро деце са тешким или деформишућим инфантилним капиларним хемангиомима. Сви пацијенти су доживели промену боје хемангиома од интензивно црвене до љубичасте и приметно омекшавање лезије у року од 24 сата од почетка лечења. Хемангиоми су затим наставили да се повлаче све док нису постали скоро равни, са резидуалном телангиектазијом коже. Нису пријављени системски нежељени ефекти.

Особље Дечје клиничке болнице у Цириху (Швајцарска) спровело је ретроспективну анализу података од децембра 2008. до децембра 2009. године о ефикасности пропранолола као лека прве линије за лечење васкуларне хиперплазије, као и о његовом утицају на хемодинамику. Евалуација је спроведена у хомогеној групи деце са пролиферирајућим проблематичним хемангиомима леченим пропранололом (2 мг/кг/дан). Проблематични хемангиоми су дефинисани као хемангиоми који неизбежно доводе до функционалних или козметичких дефеката у одсуству лечења. Студија је обухватила пацијенте узраста од 9 месеци или млађе, који су прошли комплетан дводневни болнички преглед и који нису претходно примали терапију кортикостероидима. Родитељи пацијената морали су да дају сагласност за употребу лека ван индикација. Осим лечења пропранололом, није дата никаква алтернативна или адјувантна терапија (двоје одојчади су претходно лечено ласерском терапијом без успеха - њихови тумори су наставили да се повећавају).

Исход је процењен фотографијама коришћењем визуелне аналогне скале (ВАС), ултразвучних података и, када је било потребно, офталмолошког прегледа. Одговор на терапију и хемодинамски параметри су бележени од почетка терапије током дужег периода у фиксним временским тачкама. У студију је укључено двадесет петоро деце (просечне старости 3,6 (1,5-9,1) месеци). Просечно време праћења је било 14 (9-20) месеци, а 14 пацијената је завршило курс лечења у просечној старости од 14,3 (11,4-22,1) месеци са просечним трајањем лечења од 10,5 (7,5-16) месеци. Сви пацијенти након 7 месеци показали су значајно смањење интензитета бојења хемангиома (на -9 према ВАС) и значајно смањење величине хиперплазије (на -10 према ВАС). Просечна дебљина лезије откривена ултразвуком на почетку лечења и након 1 месеца била је 14 (7-28) мм и 10 (5-23) мм, респективно. Код деце са лезијама периокуларних подручја, астигматизам и амблиопија су се повукли у року од 8 недеља. Укупна подношљивост лека је била добра, нису примећене хемодинамске промене. Генерално, нежељени ефекти током лечења пропранололом су веома мали у поређењу са озбиљним нежељеним ефектима кортикостероида и интерферона-а (развој спастичне диплегије са вероватноћом до 25%). Нису пронађене значајне разлике у осетљивости између дубоких и површинских хемангиома, али је постојао известан утисак да површински хемангиоми остављају за собом телеангиектатичке промене на кожи, док дубоки хемангиоми имају већу вероватноћу да потпуно нестану.

Код два од 14 пацијената који су завршили курс лечења, примећен је благи поновни раст и потамњење хиперплазије 8 недеља након прекида терапије. Ови пацијенти су поново лечени пропранололом 11, односно 8,5 месеци, са успешним резултатима. Рецидиви су се очигледно јавили у око 20-40% случајева. Важно је напоменути да је поновни раст хемангиома након прекида терапије примећен и код деце старије од 12-14 месеци, тј. у време када се сматра да је пролиферативна фаза хиперплазије већ завршена. Овај неочекивани феномен може указивати на то да пропранолол успорава природни раст хемангиома. Знаци који указују на могућност поновног раста након прекида лечења још увек нису познати. Међутим, рецидиви хемангиома су обично благи, а пацијенти добро реагују на поновни третман.

Студије швајцарских лекара одликовале су се строгим критеријумима селекције, описујући групе пацијената различитог узраста, са различитим стадијумима и токовима хемангиома и који су примали алтернативну терапију заједно са пропранололом. Потврђен је одличан ефекат и добра подношљивост пропранолола и предложено је да се користи као лек прве линије за лечење хемангиома код деце.

Ј. Госвами и др. су известили о употреби пропранолола (2 мг/кг/дан, подељено у 3 дозе) код 12 деце (9 девојчица) просечне старости 4,5 месеца током 1-9 недеља (просечно 4 недеље) која су претходно лечена кортикостероидима као терапијом прве линије. Није било нежељених ефеката код лечења пропранололом, осим пролазне брадикардије код једног пацијента, која се спонтано повукла. Аутори сугеришу да би пропранолол могао бити пожељнија опција за лечење инфантилног хемангиома као лек прве линије.

Сличне резултате су добили YBJin и др. у проспективној студији пропранолола као лека прве линије за лечење инфантилног хемангиома код 78 деце просечне старости 3,7 месеци (1,1-9,2 месеца). Терапија је трајала у просеку 7,6 месеци (2,1-18,3 месеца). Након недељу дана лечења, регресија хемангиома је примећена у 88,5% случајева, а након 1 месеца - код 98,7%. Пре лечења, улцерација хемангиома се јавила код 14 пацијената, а повукла се након 2 месеца лечења пропранололом. Благи нежељени ефекти пропранолола примећени су у 15,4% случајева, а рекурентни раст хемангиома након прекида лечења - у 35,9%.

А. Звулунов и др. известили су о резултатима лечења пропранололом (2,1 мг/кг/дан, распон од 1,5 до 3 мг/кг/дан, током 1-8 месеци, просечно 3,6 месеци) код 42 педијатријска пацијента (узраста од 7 до 12 месеци) са хемангиомима у постпролиферативној фази. Индекс визуелне скале хемангиома смањио се са 6,8 на 2,6 као резултат лечења (p < 0,001). Пре лечења, вредност овог индекса се смањивала за 0,4% месечно, а током лечења пропранололом - за 0,9% (p < 0,001). Нежељени ефекти су били благи и примећени су код 4 пацијента: 2 су имала пролазне поремећаје спавања, 1 је имао пролазну диспнеју, а 1 је имао поспаност. Ни у једном случају није било потребно прекинути лечење пропранололом. На основу ових резултата, аутори доносе разуман закључак да пропранолол има јединствену ефикасност у лечењу хемангиома и може се препоручити као лек прве линије за лечење инфантилног хемангиома не само у пролиферативној већ и у постпролиферативној фази.

Дакле, према литератури, резултати употребе пропранолола код инфантилног хемангиома током 3 године указују на очигледне предности овог лека у односу на претходно коришћени преднизолон, интерферон и винкристин:

• заустављање не само раста, већ и смањење величине тумора са 100% резултатом;
• први знаци побољшања (промена боје и густине тумора) већ првог дана лечења;
• значајно смањење природног тока инфантилног хемангиома;
• могућност прекида глукокортикоида;
• краће трајање лечења;
• ретки и лечиви рецидиви;
• мање и блаже нежељене реакције;
• јефтиност лека;
• вишесмерни механизам деловања.

Размотримо детаљније механизам деловања пропранолола. Пропранолол изазива вазоконстрикцију хемангиома. Као што је познато, регулишу га различити ендогени фактори, међу којима кључну улогу игра медијатор аутономног нервног система, адреналин, који је способан да изазове вазоконстрикцију активирањем бета1-адренорецептора, или вазодилатацију активирањем бета2-адренорецептора. У зависности од парцијалног притиска кисеоника и угљен-диоксида, васкуларни тонус се сходно томе повећава или смањује. Поред тога, овај тонус регулишу и други медијатори који или сужавају крвне судове (ендотелин-1, ангиотензин II, вазопресин) или их шире (простациклин, азот-оксид, допамин).

Вазодилататорни ефекат адреналина, изазван активацијом бета2-адренорецептора, посредован је каскадом биохемијског преноса сигнала. Бета2-рецептори активирани адреналином интерагују са Gs-протеином у ендотелним ћелијама. Овај тримерни GTP-везујући протеин, након интеракције са рецептором, разлаже се на α-подјединицу, која се активира након замене GDP за GTP, и β-γ-подјединицу (може имати и сопствену активност), α-подјединицу, интерагује са мембранским ензимом аденилат циклазом. Аденилат циклаза катализује конверзију АТП-а у циклични аденозин монофосфат (цАМП), који делује као секундарни преносилац информација и активира протеин киназу А (цАМП-зависна А-киназа). Затим, активиране каталитичке подјединице А-киназе фосфорилују различите протеине који су њени супстрати. У овом случају, фосфатна група се преноси са АТП-а на специфични аминокиселински остатак (сери или треонин). У ендотелним ћелијама, активирана А-киназа стимулише NO синтазу, што доводи до повећања формирања и ослобађања NO. Заузврат, NO дифундује у ћелије глатких мишића, где активира растворљиву гванилат циклазу, која катализује формирање цикличног гванозин монофосфата (cGMP). Потоњи активира протеин киназу G, која индукује васкуларну релаксацију фосфорилацијом миозина.

Пропранолол инхибира вазодилататорни ефекат адреналина блокирањем бета2-адренорецептора. Као резултат вазоконстрикције, проток крви у тумор се смањује, боја тумора и његова напетост се мењају (постаје мекши) 1-3 дана након почетка лечења.

1. Вазодилатација. Контрола васкуларног тонуса, бета-адренергички агонист изазива вазодилатацију путем ослобађања NO. Насупрот томе, бета-адренергички антагонисти као што је пропранолол изазивају вазоконстрикцију (путем инхибиције синтезе и ослобађања NO).
2. Ангиогенеза. Бета-адренергички агонисти стимулишу синтезу проангиогених фактора (фактори раста (VEGF и bFGF) и матрикс металопротеиназе (MMP-2 и MMP-9)) и активирају проангиогене каскаде (ERK/MAPK), што је праћено повећаном ангиогенезом. Пропранолол смањује ниво проангиогених протеина и инхибира ERK/MAPK каскаду, што је праћено смањењем ангиогенезе.
3. Апоптоза. Бета-адренергички агонисти инхибирају апоптозу путем src. Насупрот томе, бета-блокатори индукују апоптозу.

Пропранолол такође смањује експресију VEGF-а. У пролиферативној фази хемангиома повећава се формирање колагеназе IV, проангиогених фактора: васкуларног ендотелног фактора раста (VEGF) и, у мањој мери, фактора раста фибробласта. Током инволуције хемангиома, њихово формирање се смањује. Ткивни инхибитор металопротеиназе (TIMP) се експресује само у инволуционој фази хемангиома. Под хипоксијом, експресија VEGF-а се повећава због повећане транскрипције хипоксијом индуцибилног фактора HIF-la: недостатак кисеоника доводи до повећања интрацелуларне концентрације HIF-la у његовом активном облику. HIF-la индукује транскрипцију VEGF гена, што резултира повећаном пролиферацијом оближњих ендотелних ћелија и лучењем протеаза (металопротеиназа), које су неопходне за реорганизацију екстрацелуларног матрикса, координацију диференцијације васкуларних ћелија (ендотелне ћелије, ћелије глатких мишића, перицити) и ангиогенезу. Новоформирани судови повећавају испоруку кисеоника, што доводи до смањења нивоа активног облика HIF-la и накнадне експресије VEGF-а. Стога, постоје физиолошки механизми који регулишу ангиогенезу са променама парцијалног притиска кисеоника.

Важно је напоменути да експресију VEGF-а контролише не само парцијални притисак кисеоника (преко HIF-la), већ и адренергичка стимулација. Показано је да епинефрин и норепинефрин могу индуковати експресију VEGF-а. Src је медијатор протеин киназе А, која припада породици цитоплазматских тирозин киназа укључених у каскаду преноса сигнала екстрацелуларне сигнално зависне киназе (ERK)/митогеном стимулисане протеин киназе (MAPK). ERK и MAPK су серин/треонин киназе које фосфорилују нуклеарне транскрипционе факторе који регулишу експресију многих гена укључених у контролу пролиферације. Сам VEGF има проангиогене ефекте, барем делимично због активације ERK/MAPK каскаде. Дакле, стимулација бета2-адренергичких рецептора може активирати пролиферацију ендотелних ћелија путем два различита механизма: повећањем ERK/MAPK сигналног пута (вероватно преко src, који није повезан са ћелијским рецептором) и индукцијом ослобађања VEGF-а, који сам по себи може активирати ERK/MAPK каскаду. Стога, бета-блокатори попут пропранолола, смањењем експресије VEGF-а, инхибирају ангиогенезу. С обзиром на то да је оштећена пролиферација ендотелних ћелија од кључног значаја у патогенези хемангиома, способност бета-блокатора да сузбију активност VEGF-а може објаснити њихов изражен ефекат на пролиферацију хемангиома. Занимљиво је да је сличан ефекат пронађен и код кортикостероида, који се и даље користе за лечење хемангиома.

Још једна карактеристика бета-блокатора је њихов ефекат на активност матриксне металопротеиназе (ММП), које су растворљиве и мембрански везане протеиназе које катализују разградњу и трансформацију протеина екстрацелуларног матрикса. Они играју кључну улогу у физиолошким и патофизиолошким процесима као што су ћелијска пролиферација, миграција и адхезија, ембриогенеза, зарастање рана и процеси ангиогенезе укључени у раст и метастазе тумора. У физиолошким условима, активност ММП је регулисана на различитим нивоима: транскрипција, активација неактивних прекурсора (цимогена), интеракција са компонентама екстрацелуларног матрикса и инхибиција ендогеним инхибиторима као што је ТИМП.

Деца са хемангиомима у пролиферативној фази имају повишене нивое изоензима ММП-2 и ММП-9 у узорцима крви и ткива. ММП-9 је укључен у миграцију ендотелних ћелија и тубулогенезу (почетна фаза ангиогенезе). Показано је да инхибиција ММП-9 успорава ангиогенезу у људским микроваскуларним ендотелним ћелијама.

Постоје докази да је експресија ММП-9 и ММП-2 регулисана бета-адренергичким рецепторима. Повећање експресије ММП-2 и ММП-9 изазвано агонистима (епинефрином и норепинефрином) инхибира се пропранололом. Смањење експресије ММП-9 пропранололом доводи до инхибиције тубулогенезе ендотелних ћелија, што је механизам антиангиогеног дејства пропранолола.

Апоптотске процесе регулише низ капзаза, прокапзаза и протеина породице Б-ћелијског лимфома 2 (bcl-2). У пролиферативној фази, код хемангиома се примећује низак ниво апоптозе. Међутим, у фази инволуције, учесталост апоптозе се повећава 5 пута, а експресија bcl-2 протеина, који инхибира апоптозу, паралелно се смањује. Блокада бета-адренергичких рецептора пропранололом може изазвати апоптозу у различитим ћелијама: у ендотелним или ћелијама рака панкреаса. Занимљиво је да бета1-селективни блокатор метопролол има знатно мање изражен апоптотски ефекат, а бета2-селективни блокатор бутоксамин индукује апоптозу јаче од пропранолола. Стога, индукција апоптозе може бити још један могући механизам терапеутског дејства пропранолола на инфантилне хемангиоме.

Уз све предности пропранолола, он, као и сваки лек, није без својих недостатака - нежељених ефеката. То су добро позната брадикардија, хипотензија, АВ блок, бронхоспазам (обично код деце са атопијом), Рејноов синдром, а ретко - кожно-алергијске реакције.

Ако су такве абнормалности присутне у почетку, то је контраиндикација за употребу пропранолола. Отуда пажљив одабир пацијената пре почетка терапије овим леком. Употребу бета-блокатора треба избегавати током прве недеље живота, када новорођенчад постепено постижу оптималан унос млека и шансе за развој спонтане хипогликемије су високе. Већина одојчади са хемангиомима која примају лечење су старија и имају адекватну исхрану.

Пропранолол се користи код мале деце за различите индикације (хипертензија, конгениталне срчане мане, суправентрикуларна тахикардија, синдром дугог QT интервала, тиреотоксикоза) у дози до 8 мг/кг/дан. Компликације попут хипотензије, синусне брадикардије и хипогликемије примећене су током лечења хемангиома пропранололом и нису биле од озбиљног клиничког значаја, али су указивале на потребу за пажљивим посматрањем и праћењем свих одојчади са хемангиомима лечених пропранололом. Могући нежељени ефекти пропранолола су од много мањег клиничког значаја у поређењу са озбиљним нежељеним ефектом (спастична диплегија) претходно коришћених антиангиогених лекова као што је интерферон-а. Нежељени ефекти својствени терапији кортикостероидима су такође добро познати.

Предложени режим дозирања пропранолола - 2-3 мг/кг у 2-3 дозе - не узима у обзир индивидуалне карактеристике пацијената. Степен биотрансформације пропранолола значајно варира међу пацијентима, и стога, приликом прописивања исте дозе лека, концентрације се могу разликовати једна од друге 10-20 пута. То је због чињенице да се пропранолол метаболише уз учешће изоензима цитохрома Б-450 CYP2D6, који има генетски полиморфизам. Читава популација је подељена на споре, брзе и нормалне метаболизаторе. Мутација у гену CYP2D6 може довести до одсуства синтезе овог ензима, синтезе дефектног протеина који нема активност или смањене активности. Преваленција спорих метаболизатора међу различитим етничким групама значајно варира. Познато је да у европској популацији, укључујући и Русе, они чине 5-10%.

Клинички значај спорог метаболизма је у појачавању ефекта пропранолола прописаног у нормалним терапијским дозама и знатно чешћем и ранијем (због смањеног клиренса) развоју нежељених ефеката као што су хипотензија, брадикардија, атриовентрикуларни блок и бронхоспазам.

Екстензивни метаболизатори CYP2D6 су носиоци мутантног алела који је дупликатура гена CYP2D6.

Код таквих пацијената треба очекивати смањење терапијског ефекта због убрзане биотрансформације и елиминације лека, па им пропранолол треба прописати у повећаној дози од 3 мг/кг или чешће - 4 пута дневно.

Међутим, чак и при нормалном нивоу метаболизма пропранолола, његова дуготрајна употреба доводи до смањења биотрансформације лека, што је праћено повећањем периода његове полуелиминације. Сходно томе, учесталост примене лека треба смањити или дозу смањити на 1/4-1/2 почетне. Стога би било препоручљиво одредити почетну активност CYP2D6 код пацијената са инфантилним хемангиомом пре прописивања пропранолола, што ће омогућити идентификацију група људи са спорим, брзим и нормалним метаболизмом пропранолола како би се одабрао режим дозирања одговарајући за датог пацијента како би се оптимизовала доза пропранолола и његов терапеутски ефекат. Истовремено, ако је немогуће одредити изоензиме цитохрома П450, лечење пропранололом може се започети почетном дозом од 1 мг/кг са учесталошћу примене 2 пута дневно, а у одсуству значајне промене срчане фреквенције, крвног притиска или било којих других нежељених ефеката, може се повећати на препоручени ниво од 2 мг/кг 3 пута дневно.

Узимајући у обзир горе наведено, аутори предлажу следећу тактику за праћење пацијената којима је прописан пропранолол.

У првих 6 сати након примене пропранолола, крвни притисак и пулс се прате сваког сата. Уколико нема нежељених ефеката, дете се отпушта на кућно лечење, а затим се прегледа после 10 дана, па једном месечно - ради процене подношљивости лека. Истовремено се мере крвни притисак и пулс, тежина (ради прилагођавања дозе). Ако је могуће, ултразвучно мерење тумора се врши 60. дана лечења. При свакој посети, тумор се фотографише. За мерење тумора може се користити и обична метарска трака.

Клиничке студије употребе пропранолола за лечење инфантилног хемангиома спроведене су у Руској дечјој клиничкој болници (Москва).

Циљ студије је да се утврде индикације, развију режими лечења, прати терапија лековима и критеријуми за ефикасност у лечењу инфантилног хемангиома блокаторима ангиогенезе.

Одабрани су пацијенти са инфантилним хемангиомом у пролиферативној фази (45 пацијената од 2 месеца до 1,5 године). Студија није укључивала пацијенте са контраиндикацијама за примену бета-блокатора.

Свим пацијентима укљученим у студију је прописан пропранолол у периоду од 6 месеци. Почетна доза је била 1 мг/кг/дан. У случају благе регресије тумора, доза је повећана на 3 мг/кг/дан или је додатно прописан преднизолон, а код пацијената старијих од 1 године урађена је ендоваскуларна оклузија.

Пре третмана, урађен је детаљан опис локалног стања и фотографисање. Након прописане терапије, локално стање је процењивано свакодневно током 7 дана, а затим једном месечно.

Да би се утврдила безбедност терапије, пацијентима је пре прописивања лечења урађена електрокардиографија са проценом срчане фреквенције и атриовентрикуларне проводљивости. Током првих 7 дана, срчана фреквенција је мерена свакодневно, а седмог дана је рађена електрокардиографија (затим - месечно). Код пацијената старијих од 10 година праћен је и крвни притисак и процењена је спољашња респираторна функција.

У случају брадикардије, атриовентрикуларних блокова II-III степена, артеријске хипотензије и бронхоопструкције, терапија је прекинута.

Резултати су процењени престанком раста и смањењем величине хемангиома, смањењем његове густине и осветљености боје, као и зарастањем трофичких поремећаја на површини тумора и одсуством негативне клиничке динамике.

Шестомесечно лечење је завршено код 10 пацијената, лечење је прекинуто код 6 пацијената због нежељених ефеката, а лечење је настављено код 29 пацијената. Сви који су завршили лечење показали су потпуну регресију хемангиома, али је код троје пацијената било потребно повећање дозе пропранолола, а један пацијент је подвргнут ендоваскуларној оклузији. Код оних који су наставили лечење, хемангиоми су у различитим фазама регресије, али брзина регресије варира. Код 11 пацијената, она је недовољна, што је захтевало прилагођавање лечења: повећање дозе пропранолола (10 пацијената), додавање других метода лечења, укључујући примену кортикостероида (3 пацијента) и ендоваскуларну оклузију (5 пацијената).

Наше студије показују да је пропранолол довољно ефикасан и безбедан за лечење инфантилног хемангиома и да се може користити као лек прве линије. Изражен терапеутски ефекат пропранолола на раст хемангиома може бити последица три молекуларна механизма: вазоконстрикције, инхибиције ангиогенезе и индукције апоптозе. Сви они могу бити укључени у све фазе лечења: рану (промена боје површине хемангиома), средњу (прекид раста хемангиома) и касну (регресија тумора). Апоптоза не доводи увек до потпуне регресије хемангиома, а његов раст се може наставити након прекида лечења пропранололом. Лечење треба наставити док се не заврши пролиферативна фаза хемангиома. Потребна су даља истраживања како би се развио оптималан протокол дозирања за сваког пацијента.

Проф. Ју. А. Пољајев, проф. С. С. Постников, др Д. А. А. Милников, др Д. Р. В. Гарбузов, А. Г. Нарбутов. Нове могућности у лечењу инфантилних хемангиома пропранололом // Практична медицина. 8 (64) децембар 2012 / Том 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]