Посебности лечења пацијената са артеријском хипертензијом у комбинацији са дијабетес мелитусом

Веза између артеријске хипертензије (АХ) и дијабетес мелитуса типа 2 (ДМ2) је одавно утврђена на основу резултата великих епидемиолошких и популационих студија. Број пацијената са артеријском хипертензијом у комбинацији са дијабетес мелитусом типа 2 последњих година стално расте, повећавајући ризик од развоја и макро- и микроваскуларних компликација, што прогресивно погоршава њихову прогнозу. Стога је мултилатерални приступ процени контроверзних питања у тактици лечења пацијената са артеријском хипертензијом и дијабетес мелитусом типа 2 и одређивање начина за њихово решавање на основу научно поткрепљених аргумената и чињеница хитан клинички задатак.

Повезаност између хипертензије и дијабетес мелитуса типа 2 описана је код мушкараца и жена у свим старосним групама. Ова веза је делимично последица прекомерне тежине и гојазности, које су присутне у оба стања. Преваленција хипертензије код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 је три пута већа него код пацијената без дијабетеса. Ова повезаност може бити последица интеракције фактора као што су инсулинска резистенција (ИР), дуготрајна активација ренин-ангиотензин-алдостеронског система (РААС) и симпатички нервни систем. Веза између повећаног висцералног масног ткива и оштећених адаптивних промена у срцу и бубрезима код пацијената са ИР названа је кардиоренални метаболички синдром.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Улога инсулинске резистенције у патогенези артеријске хипертензије и дијабетес мелитуса типа 2

Инсулин је анаболички хормон који подстиче коришћење глукозе у јетри, мишићима и масном ткиву, као и њено складиштење као гликогена у јетри и мишићима. Поред тога, инсулин сузбија стварање глукозе и липопротеина веома ниске густине у јетри. Инсулинску резистенцију карактерише погоршање сигналног одговора на инсулин у скелетним мишићима, јетри и масном ткиву. Генетска предиспозиција, прекомерна тежина (посебно централна гојазност) и недостатак физичке активности доприносе развоју инсулинске резистенције. Заузврат, инсулинска резистенција, у одсуству адекватног одговора бета-ћелија, доводи до хипергликемије, повећаног стварања крајњих производа узнапредовале гликације, повећаног садржаја слободних масних киселина и дисфункције липопротеина.

Ове промене резултирају повећаном експресијом молекула адхезије и смањеном биодоступношћу азотног оксида (NO) у ендотелним ћелијама, као и повећаном упалом, миграцијом и пролиферацијом глатких мишићних ћелија. Високи нивои слободних масних киселина такође имају негативан ефекат подстицањем повећаног оксидативног стреса и смањене биодоступности NO у ендотелним ћелијама, што смањује вазорелаксацију зависну од ендотела и подстиче васкуларну крутост.

Инсулинска резистенција је такође повезана са повећаном активацијом РААС и симпатичког нервног система. Повећани нивои ангиотензина II и алдостерона, заузврат, доприносе погоршању системских метаболичких ефеката инсулина, што доводи до развоја ендотелне дисфункције и дисфункције миокарда. Ова два фактора, смањена биодоступност NO и активација РААС, узрокују реапсорпцију натријума и васкуларно ремоделирање, доприносећи развоју артеријске хипертензије код дијабетес мелитуса типа 2. Штавише, акумулација оксидованих липопротеина ниске густине (ЛДЛ) у артеријском зиду смањује артеријску еластичност и повећава периферни васкуларни отпор.

Нефармаколошке и фармаколошке стратегије усмерене на побољшање секреције инсулина и метаболичке сигнализације такође су показале да смањују ендотелну дисфункцију и снижавају крвни притисак (БП).

Циљни индикатори у лечењу пацијената са артеријском хипертензијом и дијабетесом мелитусом типа 2

На основу резултата бројних студија, како би се минимизирао ризик од кардиоваскуларних компликација код пацијената са дијабетесом типа 2, Америчко удружење за дијабетес и Америчко удружење клиничких ендокринолога дефинисали су циљне нивое индикатора који представљају главне факторе кардиоваскуларног ризика. Тако је препоручени циљни ниво крвног притиска мањи од 130/80 mm Hg, LDL холестерола (C) - мањи од 100 mg/dL, липопротеина високе густине (HDL) C - више од 40 mg/dL, триглицерида - мање од 150 mg/dL.

Европско кардиолошко друштво и Европско удружење за проучавање дијабетеса представили су препоруке „Предијабетес, дијабетес мелитус и кардиоваскуларне болести“, у којима су изложене циљне вредности индикатора који представљају главне факторе кардиоваскуларног ризика. Циљни ниво крвног притиска за ову категорију пацијената усвојен је као мањи од 130/80 mm Hg, а у присуству хроничне бубрежне инсуфицијенције или протеинурије (више од 1 г протеина у 24 сата) - мањи од 125/75 mm Hg. За пацијенте са дијабетес мелитусом типа 2 и кардиоваскуларним болестима препоручено је одржавање нивоа укупног холестерола испод 4,5 mmol/l, LDL холестерола испод 1,8 mmol/l, HDL холестерола код мушкараца изнад 1 mmol/l, код жена изнад 1,2 mmol/l, триглицерида испод 1,7 mmol/l, а однос укупног холестерола и HDL холестерола испод 3,0. Препоручен је строги прекид пушења. Што се тиче степена гојазности, изабран је индекс телесне масе испод 25 кг/м2 или губитак тежине од 10% почетне телесне тежине годишње, и обим струка од 80 цм за европске жене и 94 цм за европске мушкарце, респективно. Препоручен циљни ниво гликованог хемоглобина HbAlc је мањи од 6,5%, глукоза у плазми наште - мања од 6 ммол/л, глукоза у плазми након оброка - мања од 7,5 ммол/л.

Ефикасност антихипертензивних лекова код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2

Једна од првих клиничких студија која је пружила информације о оптималном прагу и циљном крвном притиску приликом прописивања антихипертензивне терапије код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 била је студија Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), која је показала да смањење дијастолног крвног притиска (DBP) са 77 на 74,8 mm Hg и систолног крвног притиска (SBP) са 140,3 на 134,7 mm Hg обезбеђује поуздано смањење ризика од укупног морталитета за 14%, великих васкуларних компликација за 9%, кардиоваскуларних догађаја за 14% и бубрежних компликација за 21%. На основу резултата ове студије закључено је да додатно смањење крвног притиска заједно са интензивном контролом глукозе има независне позитивне ефекте, а када се комбинују, значајно смањују кардиоваскуларни морталитет и побољшавају бубрежну функцију.

У текућем испитивању глобалне завршне тачке употребе телмисартана самостално и у комбинацији са рамиприлом (ONTARGET) код пацијената са високим кардиоваскуларним ризиком, ризик од инфаркта миокарда није био повезан са променама систолног крвног притиска нити је њима модификован, док се ризик од можданог удара прогресивно повећавао са повећањем систолног крвног притиска, а смањивао са смањењем систолног крвног притиска. Код пацијената са почетним систолним крвним притиском <130 mmHg, кардиоваскуларни морталитет се повећавао како се систолни крвни притисак додатно смањивао. Стога, код пацијената са високим кардиоваскуларним ризиком, корист од снижавања систолног крвног притиска испод 130 mmHg одређена је смањењем можданог удара, док инциденца инфаркта миокарда остаје непромењена, а кардиоваскуларни морталитет је непромењен или повећан.

Нови подаци о значају различитих циљних нивоа систоличког крвног притиска (СБП) за пацијенте са дијабетесом типа 2 и кардиоваскуларним болестима добијени су у клиничком испитивању „Акција за контролу кардиоваскуларног ризика код дијабетес крвног притиска“ (ACCORD BP), које је процењивало хипотезу: да ли смањење СБП на мање од 120 mm Hg може да обезбеди веће смањење ризика од кардиоваскуларних догађаја него смањење СБП на мање од 140 mm Hg код пацијената са дијабетесом типа 2 са високим ризиком од развоја кардиоваскуларних догађаја. Међутим, процена кардиоваскуларних догађаја није показала значајне разлике између група у примарном циљу (нефатални инфаркт, мождани удар, кардиоваскуларна смрт), као ни у смањењу ризика од укупног и кардиоваскуларног морталитета, било каквих коронарних догађаја и потребе за реваскуларизацијом, као и развоја хроничне срчане инсуфицијенције (ХСФ).

У интензивној контролној групи крвног притиска примећен је пад ризика од свих можданих удара и нефаталних можданих удара. Истовремено, пад систолног крвног притиска на мање од 120 mm Hg пратила је значајно већа учесталост нежељених догађаја (хипотензивне реакције, брадикардија, хиперкалемија, епизоде смањене брзине гломеруларне филтрације, повећана макроалбуминурија). Дакле, при смањењу систолног крвног притиска на 120 mm Hg и мање, нема користи у смањењу ризика од кардиоваскуларних догађаја, па чак постоји и тенденција ка његовом повећању (осим код можданих удара).

Међународно испитивање Верапамил СР-Трандолаприл (INVEST) показало је да је интензивна контрола крвног притиска повезана са повећаним морталитетом у поређењу са уобичајеном негом код пацијената са дијабетесом типа 2 и коронарном артеријском болешћу (КАБ). Пацијенти са систолним крвним притиском од 130–140 mmHg имали су смањену инциденцу кардиоваскуларних догађаја у поређењу са пацијентима са систолним крвним притиском већим од 140 mmHg (12,6% наспрам 19,8%). Смањење систолног крвног притиска на мање од 130 mmHg није значајно смањило ризик од кардиоваскуларних догађаја, док је дугорочно смањење повећало ризик од укупног морталитета. Истовремено, систолни крвни притисак мањи од 115 mmHg повезан је са повећаним ризиком од укупног морталитета чак и уз краткорочно смањење.

Упркос чињеници да су представљене студије добиле нове податке о значају различитих нивоа крвног притиска, питање ревизије препорука у погледу промене циљних нивоа крвног притиска код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 остаје отворено.

Све тренутне смернице препоручују циљни ниво крвног притиска мањи од 130/80 mmHg код пацијената са дијабетесом типа 2. ACCORD и ONTARGET студије нису пронашле никакву корист у кардиоваскуларним крајњим тачкама од снижавања крвног притиска на мање од 130/80 mmHg, осим смањења можданог удара. У INVEST студији, снижавање систолног крвног притиска на мање од 130 mmHg такође није било повезано са побољшаним кардиоваскуларним исходима у поређењу са снижавањем систолног крвног притиска на мање од 139 mmHg. Анализа ових студија показује да се корист од снижавања крвног притиска у смањењу кардиоваскуларног ризика губи са снижавањем систолног крвног притиска на мање од 130 mmHg. Поред тога, постоји повећање кардиоваскуларних догађаја при систолном крвном притиску мањем од 120 mmHg, такозвани ефекат J-криве. Штавише, овај ефекат је био присутан у INVEST и ONTARGET студијама са снижавањем систолног крвног притиска на мање од 130 mmHg. Чл. код пацијената старијих од 50 година са дуготрајном хипертензијом и коронарном болешћу срца.

Тренутни подаци указују на то да су циљни крвни притисак од 130/80 mmHg код пацијената са дијабетесом типа 2 разумни и достижни у клиничкој пракси. Ови нивои крвног притиска смањују учесталост можданог удара, озбиљне и честе компликације код пацијената са дијабетесом типа 2. Међутим, потребан је опрез код старијих пацијената са коронарном артеријском болешћу. У овој групи, смањење систолног крвног притиска на 120 mmHg може бити повезано са повећаном смртношћу. Стога, циљни крвни притисак треба индивидуализовати код пацијената са дијабетесом типа 2.

За контролу крвног притиска код пацијената са дијабетесом типа 2, препоручује се употреба инхибитора ензима за конверзију ангиотензина (АЦЕИ) и антагониста рецептора ангиотензина II (АРБ) као лекова прве линије; показано је да смањују и макро- и микроваскуларне компликације. Поред тога, употреба АЦЕИ поред друге терапије лековима смањује ризик од кардиоваскуларних догађаја код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 и стабилном коронарном артеријском болешћу.

Претходне студије сугерисале су да тиазидни диуретици смањују осетљивост на инсулин. На пример, студија Трандолаприл/Верапамил и ИР (STAR) истраживала је хипотезу да је комбинација фиксне дозе трандолаприла и верапамила супериорнија од комбинације лосартана и хидрохлоротиазида у свом дејству на толеранцију на глукозу код хипертензивних пацијената са оштећеном толеранцијом на глукозу. Показано је да код пацијената са оштећеном толеранцијом на глукозу, нормалном функцијом бубрега и хипертензијом, употреба комбинације фиксне дозе трандолаприла и верапамила смањује ризик од новонасталог дијабетеса у поређењу са терапијом лосартаном и хидрохлоротиазидом. Ово указује на негативан ефекат диуретика на секрецију и/или осетљивост на инсулин. Штавише, добијени подаци су у складу са запажањима да блокатори РААС побољшавају секрецију и осетљивост на инсулин и/или инсулинску резистенцију и могу делимично спречити неке од негативних метаболичких ефеката тиазидних диуретика.

Тренутне смернице препоручују да, ако крвни притисак остане изнад 150/90 mmHg током узимања АЦЕ инхибитора или АРБ-а, треба додати други лек, пожељно тиазидни диуретик, због његових кардиопротективних својстава. Међутим, недавни резултати студије „Избегавање кардиоваскуларних догађаја у комбинованој терапији код пацијената који живе са систолном хипертензијом“ (ACCOMPLISH) сугеришу да антагонисти калцијума, посебно амлодипин, такође могу смањити кардиоваскуларне догађаје. Ова студија је упоредила лечење АЦЕ инхибитором плус амлодипин са лечењем АЦЕ инхибитором плус хидрохлоротиазидом код пацијената са веома високоризичном хипертензијом, од којих је половина имала дијабетес типа 2. Резултати су показали да је комбинација са амлодипином била ефикаснија од комбинације са хидрохлоротиазидом у смањењу фаталних и нефаталних кардиоваскуларних догађаја.

Стога се антагонисти калцијума сматрају пожељнијим лековима у поређењу са диуретицима и бета-блокаторима због њиховог неутралног дејства на ниво глукозе и осетљивост на инсулин.

Приликом прописивања бета-блокатора, предност треба дати карведилолу због његовог повољног дејства на метаболизам угљених хидрата и липида. Предности низа лекова (атенолол, бисопролол, карведилол) су доказане код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 у присуству коронарне болести срца и конгестивне срчане инсуфицијенције након инфаркта миокарда.

Употреба терапије за снижавање липида и шећера у крви код пацијената са хипертензијом у комбинацији са дијабетесом мелитусом типа 2

Статини су од великог значаја у смањењу кардиоваскуларних догађаја и смртности код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 и кардиоваскуларним болестима. Почетак терапије њима не зависи од почетног нивоа ЛДЛ-Ц, а циљни ниво када се прописују је мањи од 1,8-2,0 ммол/л. За корекцију хипертриглицеридемије препоручује се повећање дозе статина или њихова комбинација са фибратима или продуженим облицима никотинске киселине.

Недавно су добијени подаци о способности фенофибрата да смањи ризик од макро- и микроваскуларних компликација код пацијената са дијабетесом типа 2, посебно у превенцији прогресије ретинопатије. Користи фенофибрата биле су израженије код пацијената са дијабетесом типа 2 са мешовитом дислипидемијом са повећаним нивоом триглицерида и ниским HDL-C.

Да би се смањио кардиоваскуларни ризик од антитромбоцитних лекова код пацијената који су имали дијабетес мелитус типа 2, ацетилсалицилну киселину треба прописивати у дози од 75-162 мг дневно, како за секундарну тако и за примарну превенцију кардиоваскуларних компликација, а у случају њене нетолеранције, клопидогрел у дози од 75 мг дневно или њихова комбинација се користи након исхемијских догађаја.

Тренутно се испитује изводљивост двоструке дневне у односу на једнократну дневну дозу ацетилсалицилне киселине код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 високог ризика. Добијени подаци указују на предност прописивања ацетилсалицилне киселине у дози од 100 мг два пута дневно у смањењу перзистентне ћелијске реактивности у поређењу са једном дозом од 100 мг дневно.

Висока учесталост кардиоваскуларних догађаја код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 и пратећим кардиоваскуларним болестима, упркос употреби антитромботичких лекова, може бити повезана са израженијом реактивношћу тромбоцита код ових пацијената, што захтева потрагу за новим антитромбоцитним средствима.

Мета-анализа студија ACCORD, ADVANCE, VADT и UKPDS показала је да интензивна контрола гликемије код пацијената са дијабетесом типа 2 није праћена повећањем ризика од кардиоваскуларних догађаја и пружа поуздано смањење ризика од инфаркта миокарда. Најзначајнији фактор ризика за укупни морталитет и кардиоваскуларне догађаје код пацијената са дијабетесом типа 2 био је развој хипогликемије, а не степен постизања индикатора контроле гликемије.

Различити ефекти различитих оралних хипогликемијских средстава на кардиоваскуларни ризик откривени су код пацијената са дијабетесом типа 2. Метформин је пожељнији лек за лечење пацијената са дијабетесом типа 2 и кардиоваскуларним болестима, јер значајно смањује ризик од инфаркта миокарда. Посебна пажња је недавно посвећена могућности употребе метформина код пацијената са дијабетесом типа 2 са различитим манифестацијама атеротромбозе. Добијени су подаци о смањењу морталитета код пацијената са дијабетесом типа 2 и историјом атеротромбозе под утицајем метформина, који се може сматрати средством секундарне превенције.

Ситуација са утицајем различитих лекова сулфонилуреје на ризик од развоја кардиоваскуларних догађаја код пацијената са дијабетесом типа 2 остаје контроверзна. За пацијенте са дијабетесом типа 2 са високим кардиоваскуларним ризиком, глимепирид је пожељнији лек из ове групе, а у развоју инфаркта миокарда, само гликлазид и метформин могу бити лекови избора.

Проблем придржавања терапије код пацијената са артеријском хипертензијом и дијабетесом мелитусом типа 2

Тренутно, озбиљан проблем у смањењу учесталости кардиоваскуларних догађаја и смрти код пацијената који су имали дијабетес мелитус типа 2 је ниско придржавање препорука и неадекватна контрола циљних индикатора. Потреба за корекцијом крвног притиска, као и индикатора метаболизма липида и угљених хидрата сматра се главним правцем за смањење кардиоваскуларног ризика код пацијената који су имали дијабетес мелитус типа 2.

Према бројним студијама, придржавање хипогликемијских лекова код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 креће се од 67 до 85%, а антихипертензивних лекова - од 30 до 90%. Проблем је обезбеђивање дуготрајне употребе статина.

Успешна примена смерница за смањење кардиоваскуларног ризика зависи од лекара који пружају процену релевантних фактора ризика, интервенцију и едукацију пацијената. Међутим, иако већина лекара опште праксе подржава концепт превентивне кардиоваскуларне интервенције, примена знања заснованог на доказима у клиничку праксу је лоша.

Чак и када су правилно прописани, пацијенти се не придржавају увек прописаних лекова. Многи пацијенти праве ненамерне грешке у лечењу због заборавности; међутим, намерно непридржавање је значајан проблем, посебно међу онима којима је потребно дуготрајно лечење. Разлози за намерно непридржавање укључују сложеност режима лечења, број лекова (посебно код старијих пацијената), забринутост због потенцијалних нежељених ефеката и перципирани недостатак ефикасности (без физичких доказа о терапијском дејству). Поред тога, улогу играју и други фактори, као што су пацијентово неразумевање природе и тежине своје болести и погрешно разумевање лекарских упутстава.

Проблем је додатно компликован потцењивањем лекара недостатка придржавања пацијента. Приликом започињања лечења код пацијента или праћења ефикасности терапије, лекари би увек требало да обрате пажњу на лоше придржавање пацијената и да покушају да га побољшају. Ово последње се може постићи укључивањем пацијената у дијалог и дискусију о потреби за лечењем, посебно о њиховом специфичном режиму, и прилагођавањем режима индивидуалним карактеристикама и начину живота пацијента.

Дакле, последњих година дошло је до повећања преваленције комбинације артеријске хипертензије са дијабетес мелитусом типа 2, коју карактерише неповољна прогноза у погледу развоја макро- и микроваскуларних компликација, општег и кардиоваскуларног морталитета. У тактици лечења пацијената са артеријском хипертензијом и дијабетес мелитусом типа 2, главни захтев је индивидуализован приступ како у вези са избором антихипертензивних лекова, тако и са избором средстава за снижавање липида и хипогликемијских средстава, уз обавезну употребу немедикаментозних интервенција, што се може постићи само уз високу активност и лекара и пацијента.

Проф. АН Корзх // Међународни медицински часопис - бр. 4 - 2012