Права полицитемија: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Права полицитемија (примарна полицитемија) је идиопатска хронична мијелопролиферативна болест коју карактерише повећање броја црвених крвних зрнаца (еритроцитоза), повећање хематокрита и вискозности крви, што може довести до развоја тромбозе. Код ове болести се може развити хепатоспленомегалија. Да би се поставила дијагноза, потребно је утврдити број црвених крвних зрнаца и искључити друге узроке еритроцитозе. Лечење се састоји у периодичном пуштању крви, у неким случајевима се користе мијелосупресивни лекови.

Епидемиологија

Полицитемија вера (ПВ) је најчешћи мијелопролиферативни поремећај; инциденца је 5 случајева на 1.000.000 људи, а мушкарци су чешће погођени (однос од око 1,4:1). Просечна старост пацијената при дијагнози је 60 година (распон: 15–90 година, ретко код деце); 5% пацијената је млађе од 40 година при почетку болести.

[ 1 ], [ 2 ]

Узроци истинска полицитемија

Тип	Узрок
Примарни	Полицитемија вера
Секундарно	Смањена оксигенација ткива: болести плућа, велике надморске висине, интракардијални шантови, синдроми хиповентилације, хемоглобинопатије, карбоксихемоглобинемија код пушача. Аберантна производња еритропоетина: тумори, цисте
Релативни (лажни или Гајсбеков синдром)	Хемоконцентрација: диуретици, опекотине, дијареја, стрес

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патогенеза

Полицитемија вера карактерише се повећаном пролиферацијом свих ћелијских линија, укључујући еритроцитне, леукоцитне и тромбоцитне лозе. Изоловано повећање пролиферације еритроцита назива се примарна еритроцитоза. Код полицитемије вере, повећана производња црвених крвних зрнаца се јавља независно од еритропоетина (ЕПО). Екстрамедуларна хематопоеза се јавља у слезини, јетри и другим местима са хематопоетским потенцијалом. Животни циклус периферних крвних ћелија је скраћен. У касним стадијумима болести, приближно 25% пацијената има смањено преживљавање црвених крвних зрнаца и неадекватну хематопоезу. Могу се развити анемија, тромбоцитопенија и мијелофиброза; прекурсори црвених крвних зрнаца и леукоцита могу се ослободити у системску циркулацију. У зависности од лечења, учесталост трансформације болести у акутну леукемију варира од 1,5 до 10%.

Код праве полицитемије, запремина и вискозност крви се повећавају, што ствара предиспозицију за тромбозу. Пошто је функција тромбоцита оштећена, повећава се ризик од крварења. Могуће је оштро интензивирање метаболизма. Смањење животног циклуса ћелија доводи до хиперурикемије.

[ 6 ], [ 7 ]

Симптоми истинска полицитемија

Права полицитемија је често асимптоматска. Понекад повећану запремину и вискозност крви прате слабост, главобоље, вртоглавица, поремећаји вида, умор и кратак дах. Свраб је чест, посебно након врућег туширања/купања. Може се приметити хиперемија лица и плетора мрежњаче. Доњи екстремитети могу бити хиперемични, врући на додир и болни, понекад постоји исхемија прстију (еритромелалгија). Карактеристично је увећање јетре, а 75% пацијената има и спленомегалију, која може бити веома изражена.

Тромбоза се може јавити у различитим крвним судовима, што доводи до можданих удара, пролазних исхемијских напада, дубоке венске тромбозе, инфаркта миокарда, оклузије ретиналне артерије или вене, инфаркта слезине или Бад-Кијаријевог синдрома.

Крварење (обично у гастроинтестиналном тракту) се јавља код 10-20% пацијената.

Компликације и посљедице

Компликације хиперурикемије (нпр. гихт, камен у бубрегу) се обично јављају у каснијим фазама полицитемије вере. Хиперметаболизам може изазвати благо повишену температуру и губитак тежине.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Дијагностика истинска полицитемија

ПВ треба искључити код пацијената са карактеристичним симптомима (посебно у присуству Бад-Кијаријевог синдрома), али прва сумња на ову болест често се јавља када се открију абнормалности у општој анализи крви (на пример, са Ht > 54% код мушкараца и > 49% код жена). Број неутрофила и тромбоцита може бити повећан, док морфолошка структура ових ћелија може бити поремећена. Пошто је ПВ панмијелоза, дијагноза је јасна у случају пролиферације све 3 периферне крвне лозе у комбинацији са спленомегалијом у одсуству узрока за секундарну еритроцитозу. Међутим, нису све горе наведене промене увек присутне. У присуству мијелофиброзе, могу се развити анемија и тромбоцитопенија, као и масивна спленомегалија. У периферној крви се налазе прекурсори леукоцита и еритроцита, примећују се изражена анизоцитоза и поикилоцитоза, присутни су микроцити, елиптоцити и ћелије у облику сузе. Преглед коштане сржи се обично врши и открива панмијелозу, увећане и агрегиране мегакариоците и (понекад) ретикулинска влакна. Цитогенетска анализа коштане сржи понекад открива абнормални клон карактеристичан за мијелопролиферативни синдром.

Пошто Хт одражава удео црвених крвних зрнаца по јединици запремине целе крви, повећање нивоа Хт може бити узроковано и смањењем запремине плазме (релативна или лажна еритроцитоза, такође названа стресна полицитемија или Гајсбеков синдром). Као један од првих тестова који помаже у разликовању праве полицитемије од хематокрита повећаног услед хиповолемије, предложено је одређивање броја црвених крвних зрнаца. Треба узети у обзир да се код праве полицитемије запремина плазме такође може повећати, посебно у присуству спленомегалије, што Хт чини лажно нормалним, упркос присуству еритроцитозе. Стога је повећање масе црвених крвних зрнаца неопходно за дијагнозу праве еритроцитозе. Приликом одређивања масе еритроцита помоћу еритроцита обележених радиоактивним хромом ( ^51Cr ), маса еритроцита већа од 36 мл/кг код мушкараца (нормално 28,3 ± 2,8 мл/кг) и већа од 32 мл/кг код жена (нормално 25,4 + 2,6 мл/кг) сматра се патолошком. Нажалост, многе лабораторије не спроводе студије волумена крви.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Дијагностички критеријуми за полицитемију веру

Еритроцитоза, одсуство секундарне полицитемије и карактеристичне промене у коштаној сржи (панмијелоза, увећани мегакариоцити са присуством агрегата) у комбинацији са било којим од следећих фактора:

• Спленомегалија.
• Ниво еритропоетина у плазми < 4 mIU/ml.
• Број тромбоцита > 400.000/µl.
• Позитивне ендогене колоније.
• Број неутрофила > 10.000/µL у одсуству инфекције.
• Клонске цитогенетске абнормалности у коштаној сржи

Потребно је размислити о узроцима еритроцитозе (којих има много). Најчешћи су секундарна еритроцитоза услед хипоксије (концентрација HbO2 _у артеријској крви < 92%), пушачка полицитемија узрокована повишеним нивоима карбоксихемоглобина и тумори који производе еритропоетин и супстанце сличне еритропоетину. Потребно је одредити артеријску засићеност кисеоником, нивое серумског ЕПО и П (парцијални притисак О2, при коме засићеност хемоглобина достиже 50%). АП студија омогућава одређивање афинитета хемоглобина за О2 и искључује присуство повећаног афинитета хемоглобина (наследни поремећај) као узрок еритроцитозе. Може се користити и алтернативни дијагностички приступ - тражење узрока еритроцитозе пре одређивања масе црвених крвних зрнаца: са Ht већим од 53% код мушкараца или већим од 46% код жена у одсуству узрока секундарне еритроцитозе, вероватноћа праве полицитемије је већа од 99%; међутим, тренутно не постоји консензус о оправданости овог приступа.

Нивои серумског ЕПО су обично ниски или нормални код пацијената са полицитемијом вером, повишени код еритроцитозе повезане са хипоксијом, а нормални или повишени код еритроцитозе повезане са тумором. Пацијенте са повишеним нивоима ЕПО или микрохематуријом треба прегледати помоћу ЦТ-а како би се открила бубрежна патологија или други тумори који луче ЕПО, што доводи до секундарне еритроцитозе. За разлику од коштане сржи код здравих особа, култура коштане сржи код пацијената са полицитемијом вером може формирати еритроцитне колоније без додавања ЕПО (тј. позитивне ендогене колоније).

Иако други лабораторијски тестови могу бити абнормални код полицитемије вере, већина је непотребна: нивои витамина Б12 и капацитет везивања Б12 су често повишени, али ови тестови нису исплативи. Биопсија коштане сржи такође обично није потребна: она типично открива хиперплазију свих крвних ћелијских линија, кластере мегакариоцита, смањене залихе гвожђа (најбоље се процењује аспиратом коштане сржи) и повишене нивое ретикулина. Хиперурикемија и хиперурикозурија се јављају код више од 30% пацијената. Недавно су предложени нови дијагностички тестови: повећана експресија гена PRV-1 у леукоцитима и смањена експресија C-Mpl (тромбопоетински рецептор) на мегакариоцитима и тромбоцитима.

[ 16 ], [ 17 ]

Третман истинска полицитемија

Пошто је полицитемија вера једини облик еритроцитозе за који може бити индикована мијелосупресивна терапија, веома је важно поставити тачну дијагнозу. Терапија треба да буде индивидуализована узимајући у обзир старост пацијента, пол, опште стање, клиничке манифестације болести и хематолошке параметре.

Флеботомија. Флеботомија смањује ризик од тромбозе, побољшава симптоме и може бити једина метода терапије. Пуштање крви је терапија избора код жена у репродуктивном добу и пацијената млађих од 40 година, јер нема мутагени ефекат. По правилу, индикација за флеботомију је ниво Ht изнад 45% код мушкараца и изнад 42% код жена. На почетку терапије, 300-500 мл крви се избацује сваког другог дана. Мања запремина избацивања (200-300 мл два пута недељно) се врши код старијих пацијената, као и пацијената са истовременим кардиоваскуларним и цереброваскуларним обољењима. Након што се хематокрит смањи испод граничне вредности, треба га одређивати једном месечно и одржавати на овом нивоу додатним пуштањем крви (по потреби). Пре извођења планираних хируршких интервенција, број црвених крвних зрнаца треба смањити употребом флеботомија. Ако је потребно, интраваскуларни волумен се може одржавати инфузијама кристалних или колоидних раствора.

Аспирин (81–100 мг орално једном дневно) смањује учесталост тромботских компликација. Пацијенти који се подвргавају само флеботомији или флеботомији у комбинацији са мијелосупресивном терапијом треба да узимају аспирин осим ако није контраиндикован.

Мијелосупресивна терапија. Мијелосупресивна терапија може бити индикована код пацијената са бројем тромбоцита већим од 1/μl, нелагодношћу због увећаних висцералних органа, тромбозом упркос Ht мањим од 45%, симптомима хиперметаболизма или неконтролисаног свраба, као и код пацијената старијих од 60 година или пацијената са кардиоваскуларним болестима који не толеришу пуштање крви.

Радиоактивни фосфор ( ^32P ) је ефикасан у 80-90% случајева. Трајање ремисије креће се од 6 месеци до неколико година. P се добро подноси, а ако је болест стабилна, број посета клиници може се смањити. Међутим, P терапија је повезана са повећаном инциденцом леукемијске трансформације, а ако се леукемија развије након лечења фосфором, често је отпорна на индукциону хемотерапију. Стога, P терапија захтева пажљиву селекцију пацијената (нпр. се спроводи само код пацијената са великом вероватноћом смрти услед других поремећаја у року од 5 година).

Хидроксиуреа, инхибитор ензима рибонуклеозид дифосфат редуктазе, дуго се користи за мијелосупресију; њен леукемогени потенцијал се и даље проучава. Хт се смањује на мање од 45% пуштањем крви, након чега пацијенти примају хидроксиуреу у дози од 20-30 мг/кг орално једном дневно. Пацијенти се прате недељно комплетном крвном сликом. По постизању стабилног стања, интервал између контролних анализа крви се продужава на 2 недеље, а затим на 4 недеље. Када се ниво леукоцита смањи на мање од 4000/μl или тромбоцита на мање од 100.000/μl, пријем хидроксиурее се обуставља; када се индикатори врате у нормалу, наставља се са 50% смањеном дозом. Код пацијената са лошом контролом болести, којима су потребне честе флеботомије, или са тромбоцитозом (број тромбоцита > 600.000/μL), доза се може повећати за 5 мг/кг месечно. Акутна токсичност је ретка, али може укључивати осип, гастроинтестиналне симптоме, грозницу, промене на ноктима и улцерације коже, што може захтевати прекид примене хидроксиуреје.

Интерферон а2б је коришћен када хидроксиуреја није успела да контролише број крвних зрнаца или када је лек био лоше подношљив. Уобичајена почетна доза је 3 јединице субкутано 3 пута недељно.

Анагрелид је нови лек који има специфичнији ефекат на пролиферацију мегакариоцита у поређењу са другим лековима и користи се за смањење нивоа тромбоцита код пацијената са мијелопролиферативним болестима. Безбедност овог лека током дуготрајне употребе се тренутно испитује, али према доступним подацима, он не доприноси преласку болести у акутну леукемију. Уз употребу лека може се развити вазодилатација са главобољама, палпитацијама и задржавањем течности. Да би се минимизовали назначени нежељени ефекти, лек се започиње почетном дозом од 0,5 мг два пута дневно, затим се доза повећава недељно за 0,5 мг док се број тромбоцита не смањи на мање од 450.000/mcL или док доза не буде 5 мг два пута дневно. Просечна доза лека је 2 мг/дан.

Већина алкилујућих средстава и у мањој мери радиоактивни фосфор (који су раније коришћени за мијелосупресију) имају леукемоидни ефекат и треба их избегавати.

Лечење компликација полицитемије вере

У случају хиперурикемије, ако је праћена симптомима или ако пацијент прима мијелосупресивну терапију, неопходан је алопуринол 300 мг орално једном дневно. Свраб се може ублажити узимањем антихистаминика, али то није увек случај; мијелосупресивна терапија је често најефикаснији третман за ову компликацију. Холестирамин 4 г орално три пута дневно, ципрохептадин 4 мг орално 3-4 пута дневно, циметидин 300 мг орално 4 пута дневно, пароксетин 20-40 мг орално једном дневно такође се могу користити за ублажавање свраба. Након купања, кожу треба нежно осушити. Аспирин ублажава симптоме еритромелалгије. Елективне хируршке интервенције код полицитемије вере треба изводити тек након што се ниво Ht смањи на < 42% и број тромбоцита је мањи од 600.000/μl.

Прогноза

Без лечења, 50% пацијената са симптомима болести умире у року од 18 месеци од дијагнозе. Уз лечење, медијално преживљавање прелази 10 година, а млади пацијенти могу живети неколико деценија. Најчешћи узрок смрти код пацијената је тромбоза, затим следе компликације мијелоидне метаплазије и прелазак болести у леукемију.

[ 18 ]