Фулминантни (малигни) хепатитис

Фулминантни хепатитис је посебан клинички облик акутног хепатитиса који се јавља као резултат субмасивне или масивне некрозе јетре изазване етиолошким агенсом и карактерише се комплексом клиничких и биохемијских симптома прогресивне инсуфицијенције јетре.

Малигни хепатитис се описује под различитим називима: акутна некроза јетре, токсична дистрофија јетре, масивна или субмасивна некроза јетре, хепатодистрофија, акутна жута атрофија јетре итд. Сва постојећа имена не могу се сматрати у потпуности успешним, јер или одражавају морфолошке промене (некроза јетре), или уопште не покривају патогенетску суштину промена у јетри (токсична дистрофија јетре). У страној литератури, за означавање таквих облика користи се термин „фулминантни хепатитис“, односно хепатитис са фулминантним током. У принципу, таква терминологија не изазива примедбе, али термин „фулминантни“ или „муњевити“ звучи превише кобно, посебно имајући у виду да се последњих година болест често завршава опоравком.

Клиничари такође нису задовољни терминима као што су „хепатодистрофија“, „отказивање јетре“, „портална енцефалопатија“, „хепатичка енцефалопатија“, „хепатаргија“, „хепатонекроза“ итд.

Према већини клиничара, на пример, вирусни хепатитис праћен масивном или субмасивном некрозом јетре и прогресивном инсуфицијенцијом јетре је исправније назвати малигним, с обзиром на тежину клиничких манифестација и висок морталитет. Малигни облик се не може поистоветити са тешким обликом болести. То су два квалитативно различита стања - како по клиничким манифестацијама (код малигног облика примећују се симптоми који су одсутни код других облика хепатитиса), тако и по морфолошким (масивна, понекад тотална, некроза јетре се открива само код малигног облика). С друге стране, малигни облик се не може поистоветити са концептом „инсуфицијенција јетре“ или „хепатичне коме“. Термин „малигни облик“ се користи за означавање посебног клиничког облика вирусног хепатитиса, док концепт „инсуфицијенција јетре“ одражава повреду функције јетре. Уобичајено је разликовати инсуфицијенцију јетре I, II, III степена, као и компензоване, субкомпензоване и декомпензоване облике малигног хепатитиса. У случајевима када је инсуфицијенција јетре праћена оштећењем централног нервног система, уобичајено је говорити о хепатичној коми. Сходно томе, хепатична кома је изузетно тешка манифестација инсуфицијенције јетре, њена завршна фаза.

Малигни облик се не може тумачити као компликација вирусног хепатитиса. СП Боткин је изнео став да се акутна жута атрофија добро уклапа у концепт „катаралне жутице“ као најтежег облика, истог као она по етиологији и суштини. Према савременим схватањима, у сваком, чак и најблажем, случају вирусног хепатитиса, ћелије јетре умиру, односно долази до „минијатурне атрофије јетре“. Узимајући ово у обзир, малигни облик треба сматрати најтежим обликом вирусног хепатитиса.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Узроци малигног хепатитиса

Међу факторима способним да изазову развој фулминантног процеса у јетри, првенствено се издвајају хепатотропни вируси - узрочници хепатитиса А, Б, Ц, Д и Е, док је њихов удео у појави малигног хепатитиса 60-70%.

Херпес вируси типова 1, 2, 4, 5 и 6 могу се идентификовати као узрочници фулминантног хепатитиса.

Фулминантни хепатитис може се јавити код токсичног оштећења јетре услед тровања алкохолом, печуркама, индустријским отровима и лековима (антидепресиви, антитуберкулозни лекови, парацетамол итд.). Неке метаболичке болести, као што су Вилсон-Коноваловљева болест, стеатохепатитис, у неким случајевима изазивају фулминантни хепатитис. Треба напоменути да, према различитим ауторима, у 20-40% случајева етиологија фулминантног хепатитиса остаје непозната.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Патоморфологија

У зависности од степена експресије и преваленције, некроза јетре код малигног хепатитиса може бити масивна или субмасивна. Код масивне некрозе, скоро сав епител умире или је очуван мали обруб ћелија на периферији лобула. Код субмасивне некрозе, већина хепатоцита је уништена, углавном у центру лобула.

Некроза јетре може се јавити акутно или субакутно. Код вирусног хепатитиса, обично се примећује на врхунцу клиничких манифестација, од 5. до 14. дана болести. Ређе, масивна некроза јетре се развија на почетку болести, чак и пре појаве жутице (фулминантни облици), или у касном периоду - у 3.-4. недељи од почетка болести (субакутни облици).

Патолошки преглед открива акутну некрозу јетре, смањење масе за скоро половину, наборану капсулу млахаве конзистенције; јетра као да се раширила по столу, ткиво се лако кида. Пресек открива опсежна подручја окер-жуте или тамноцрвене боје услед импрегнације ткива жучом и поремећаја циркулације (наглашен мушкатни орашчић). Хистолошки преглед открива опсежна поља девастиране, колабиране строме са само малом ивицом јетреног епитела очуваном дуж периферије лобула; регенеративни процеси су одсутни или су безначајни. Строма и ретикулоендотел обично нису подложни некрози. Некротичне промене могу бити толико велике да препарат подсећа на слику потпуне кадаверичне аутолизе јетре.

Ова слика се обично примећује у случајевима смрти 6-8 дана болести. Код каснијих смрти, јетра је такође смањена у величини и млитава, али је нешто еластичније конзистенције и на пресеку делује пегаво због смењивања многих малих, удубљених црвених и донекле испупчених жутих подручја. Хистолошки преглед открива опсежна поља различитог степена распрострањености дистрофичних промена у паренхиму јетре са постепеним уклањањем ћелијског детритуса, све до потпуног уништења паренхима.

Код субакутне некрозе, јетра је обично густа, без значајног смањења масе органа. Микроскопски се открива хетерогеност морфолошких промена у њеним различитим областима, узрокована постепеним укључивањем лобула у некротични процес: уз масивну и субмасивну некрозу, активна регенерација преосталих хепатоцита је видљива у неким лобулама са локализацијом регенеришућих ћелија углавном око порталних трактова, са пролиферацијом везивног ткива и поремећајем архитектонике паренхима. У зонама ћелијске регенерације примећује се необична фино-капљичаста гојазност хепатоцита са повећањем њихове величине и очувањем једра у центру. Процеси у различитим деловима јетре одвијају се различито. У централним, посебно периферним, областима у близини великих крвних судова, развој патолошког процеса превазилази промене у периферним областима органа. Поред тога, леви режањ јетре је обично више погођен него десни. Ако акутна некроза јетре траје дуже време (5-6 месеци или више), тада се развија слика постнекротичне цирозе јетре.

Код малигних облика хепатитиса, дистрофичне промене се налазе не само у јетри, већ и у бубрезима, слезини, мозгу и другим органима. Код пацијената који су умрли од хепатичне коме, у бубрезима се налази различит степен масне и протеинске дистрофије, све до распрострањене некрозе бубрежног епитела; у слезини - хиперемија, ретикуларна хиперплазија и мијелоза пулпе; у мозгу - тешке дистрофичне промене у нервним ћелијама, зидовима глијалних крвних судова са претежном локализацијом у кортексу, субкортикалним стабљим регионима и малом мозгу. У неким случајевима, хистолошки преглед мозга деце која су умрла од хепатичне коме открива ћелијске периваскуларне инфилтрате око базалних ганглија, у пиа матер и белој субкортикалној маси. Обично се примећују поремећаји циркулације, стаза, периваскуларни едем, тешке дистрофичне промене у макроглији које доводе до њихове смрти, као и микроглија. У неким случајевима субакутне дистрофије, бележе се пролиферативне промене у макроглији. Морфолошке промене у мозгу су обично повезане са токсичним ефектима који се развијају у вези са брзим распадањем ткива јетре.

Зашто хепатитис код неких пацијената поприма малигни ток?

Питање је веома сложено. С обзиром на то да се фулминантни хепатитис развија готово искључиво код мале деце, а посебно често код превремено рођених беба узраста од 2-6 месеци, може се претпоставити да су одлучујући фактори несавршеност имунокомпетентних система и посебна осетљивост метаболичких процеса који се јављају у условима недовољно диференцираног паренхима јетре.

Такође је потребно узети у обзир чињеницу да у доби до 1 године дете доживљава посебно брз раст и повећање масе јетре, што, заузврат, предодређује интензитет метаболичких процеса и, последично, њихову повећану рањивост.

Фактор који негативно утиче на ток вирусног хепатитиса може бити и висока инфективност узрочника. Важно је нагласити да је код све деце која су умрла од масивне некрозе јетре дијагностикован хепатитис Б или хепатитис Б и Д; инфицирани су интравенском плазмом или трансфузијом крви, понекад и вишеструком, односно инфекција је била масивна.

На први поглед, одсуство HBsAg у крвном серуму деце са малигним хепатитисом делује парадоксално. Од 36 пацијената са масивном некрозом јетре које смо прегледали, HBsAg је детектован код 9 деце. Штавише, антиген код ових пацијената је одређен само у првим данима болести; у каснијим студијама у прекоматозном и коматозном периоду више није одређен. Ови подаци се могу објаснити тоталним уништењем паренхима јетре, који служи као морфолошки супстрат за репликацију вируса.

Изгледа да код фулминантног хепатитиса, због слабе синтезе HBsAg у дубоко оштећеним хепатоцитима и недовољног снабдевања крвљу њиме, уместо вишка антигена (као што се јавља код благих и умерених облика), постоји вишак одговарајућих антитела (анти-HBe;, анти-HBs и анти-HBV).

Дакле, наше студије су нам омогућиле да продубимо разумевање имунопатогенезе вирусног хепатитиса. Донекле, омогућиле су нам да узмемо у обзир да хиперимуни напад на заражену јетру игра улогу у развоју малигног облика болести. Такође постоје разлози да се дејство вируса и његових комплекса са антителима сматра одлучујућим фактором у развоју масивне некрозе јетре. У блиском механизму интеракције вируса са хепатоцитима, водећу улогу играју активирани процеси липидне пероксидације и дејство лизозомалних хидролаза.

Хипотеза коју предлажемо може послужити као основа за изградњу патогенетске терапије за тешке облике вирусног хепатитиса и постати полазна тачка за даље детаљно проучавање патогенезе болести.

Како се развија малигни хепатитис?

Улога хепатотропних вируса

Питање патогенезе малигних облика остаје тешко и слабо схваћено. Пре свега, није лако одговорити на питање шта је у основи лавинообразног неконтролисаног распада паренхима јетре, каква је улога вируса и фактора аутоимуне агресије у томе, који су покретачки механизми цитолизе и аутолизе.

Покушали смо да одговоримо на ова питања на основу свеобухватне студије перзистенције хепатотропних вируса, проучавања липидне пероксидације, активности лизозомалних хидролаза и фиксације специфичних антитела и аутоантитела на ткиву јетре.

У изолатима HBV добијеним од пацијената са фулминантним хепатитисом Б, вишеструке и јединствене мутације у пре-језгрним и језгрним регионима C гена, као и у гену полимеразе, детектују се знатно чешће него код пацијената са бенигном варијантом болести. Поред тога, са високом учесталошћу код фулминантног хепатитиса Б, примећује се кршење синтезе пуноправног пре-82 региона у HBV геному.

Постоје докази о претежном откривању мутантног HBVe-минус соја код пацијената са фулминантним хепатитисом Б.

У појави малигног облика акутног вирусног хепатитиса, поред мутантних сојева патогена, велики значај се придаје мешовитој инфекцији. На пример, коинфекција вирусима хепатитиса Б и Д, као и суперинфекција вирусом хепатитиса Д код хроничног носиоца ХБВ или хроничног хепатитиса Б, могу са великом учесталошћу довести до формирања фулминантних облика хепатитиса.

Како су студије показале, у случају коинфекције хепатитисом Б и Д, благи облик болести је забележен код 14%, умерен код 18%, тежак код 30%, а малигни код 52% пацијената.

Суперинфекција хепатитиса Д код хроничних носилаца вируса HBV у фулминантном облику утврђена је у 42% посматрања.

Према општем мишљењу хепатолога, фулминантни хепатитис се развија углавном код хепатитиса Б и Д, али постоје изоловани извештаји о појави малигног облика код хепатитиса Ц. Међутим, чешће код фулминантног хепатитиса, ХЦВ геном се детектује истовремено са вирусом хепатитиса Б.

Ентерални хепатитис А и Е се релативно ретко може развити у фулминантном облику.

Вирус хепатитиса Е повезан је са високом инциденцом фулминантног хепатитиса код трудница у ендемским регионима хепатитиса Е, која достиже 20-40%.

Хепатитис А је најопаснији за старије особе у смислу могућег развоја малигног облика.

Механизам развоја акутне или субакутне масивне или субмасивне некрозе јетре један је од најсложенијих и најмање проучаваних у хепатологији. Већина савремених хепатолога повезује појаву масивне некрозе јетре са цитолитичким синдромом, који се обично схвата као скуп свих промена у хепатоцитима, које одражавају хистолошке, биохемијске и хуморалне поремећаје у јетри, настајући као одговор на оштећење ћелија јетре агресивним факторима (углавном хепатотропним вирусима).

Овај чланак покушава да представи патогенезу некрозе јетре на основу проучавања липидне пероксидације, улоге лизозомалних протеиназа, имунолошког статуса и аутоимуних процеса.

Синдром липидне пероксидације и цитолизе

Познато је да су примарни и најранији знак различитих оштећења ћелија промене у ћелијским мембранама, а међу узроцима ових поремећаја, липидна пероксидација је један од првих.

Пероксидација се јавља у било којој ћелији и у различитим мембранским структурама. Овај процес има ланчану, слободнорадикалну природу у патолошким стањима. У физиолошким условима, ово се не дешава, јер постоји читав систем који регулише пероксидацију. Стационарни низак ниво ендогеног процеса нормално је регулисан првенствено ткивним антиоксидансима (токоферол, глукокортикоиди, итд.), присуством глутатион пероксидазе, која разлаже липидне хидропероксиде без стварања слободних радикала, и строго уређеном ћелијском структуром. Међутим, у различитим патолошким стањима, када се смањи ограничавајући ефекат антиоксиданата или се промени структурна организација ћелије, пероксидација може нагло убрзати, добијајући „експлозивну“, опасну природу.

За проучавање липидне пероксидације коришћена је кинетичка метода за мерење хемилуминесценције крвног серума, тј. ултраслабе луминесценције коју покрећу двовалентни јони гвожђа. Према Ју. А. Владимирову и др. (1969), таква луминесценција је последица рекомбинације пероксидних радикала, па њен интензитет карактерише брзину липидне пероксидације. Активност ове друге је такође процењена количином формираног крајњег производа - малондиалдехида (МДА). Липидни спектар крвног серума проучаван је коришћењем танкослојне хроматографије на фиксираном гелу који су модификовали Ју. А. Биришков и др. (1966); Ју. Е. Велтишев и др. (1974). Ова техника омогућава идентификацију фосфолипида, слободног холестерола, моно-, ди- и триглицерида, естара холестерола, као и НЕФА. Једноставним сабирањем могуће је израчунати ниво укупног холестерола и укупних липида, као и извести коефицијент естерификације холестерола.

Испоставило се да у акутном периоду вирусног хепатитиса нагло расте број значајно повишених индекса липидне пероксидације у крвном серуму и повећава се суперслаб сјај крвног серума. Степен изражавања откривених поремећаја директно зависи од тежине болести.

Високе стопе липидне пероксидације се такође примећују током развоја хепатодистрофије, у периоду акутног смањења величине јетре. Током развоја хепатичне коме, ове стопе код неких пацијената показују тенденцију смањења. Истовремено, током периода дубоке хепатичне коме, интензитет хемилуминесценције је нагло опао (за 3 пута у поређењу са оним код прекоме), а садржај МДА, након извесног смањења, поново се повећао, приближавајући се вредностима забележеним код тешких облика, на почетку развоја некрозе јетре. Ове промене у терминалној фази некрозе јетре очигледно су повезане са потпуним распадом и девастацијом паренхима овог органа. Процеси липидне пероксидације код вирусног хепатитиса су појачани на позадини значајних промена у липидном спектру крвног серума. У акутном периоду, код свих облика болести, садржај триглицерида, фосфолипида, НЕФА, бета-липопротеина, слободног холестерола се повећава уз истовремени пад коефицијента естерификације холестерола.

Тежина ових поремећаја, као и индекси пероксидације, директно зависе од тежине болести. Ако се у благом облику садржај триглицерида, фосфолипида, моно- и диглицерида, слободног холестерола и укупних липида повећава за 44-62%, онда се у умереном и тешком облику - за 70-135% у поређењу са нормом. Садржај PEFA се повећава још значајније. У благом облику њихова количина премашује нормалу за 2,8 пута, а у тешком облику - за 4,3 пута. Друга зависност карактерише динамику естара холестерола; у благом облику њихов садржај је у границама нормале, у тешком облику - испод норме за 40,2%. Ниво укупног холестерола није у корелацији са тежином болести. У свим облицима, повећава се за 16-21% углавном због повећања слободне фракције, чији се садржај у благом облику повећава за 1,6 пута, а у тешком облику - за 2,2 пута у односу на норму. Што је облик болести тежи, то се више смањује коефицијент естерификације холестерола.

Са развојем масивне некрозе јетре, садржај бета-липопротеина, холестеролских естара и триглицерида нагло опада уз истовремени умерени пад осталих липидних фракција, осим фосфолипида и ПЕФА, чији се садржај још више повећава са развојем хепатичне коме.

Приликом поређења индекса липидне пероксидације са липидним спектром крвног серума у динамици болести, примећује се директна корелација између интензитета липидне пероксидације, с једне стране, и садржаја НЕФА, моно- и диглицерида, фосфолипида, триглицерида, с друге стране, онда су индекси ових липидних фракција виши, што је луминесценција крвног серума интензивнија и што је садржај МДА већи.

Многи аутори такође убрајају хипоксију међу факторе који појачавају процесе липидне пероксидације.

Током хипоксије долази до делимичног поремећаја структуре мембране, акумулира се редуковано гвожђе и стварају се услови за повећану липидну пероксидацију.

Студије су показале присуство хипоксије код пацијената са вирусним хепатитисом. Природа хипоксије није коначно утврђена. Претпоставља се да долази до развоја кружне хипоксије са локалним поремећајем циркулације у јетри и хипоксијом ткива услед смањења активности оксидационо-редукционих процеса. М.В. Мелк је утврдио директну везу између степена интоксикације и тежине хипоксије.

Феномени хипоксије, акумулације гвожђа, незасићених масних киселина и изражених промена у липидном спектру стварају неопходне услове за повећану липидну пероксидацију код вирусног хепатитиса.

Ништа мање значајно у појачавању липидне пероксидације могу бити поремећаји антиоксидативних система - супресори процеса. У физиолошким условима, антиоксиданти смањују интензитет липидне пероксидације. Неки истраживачи повезују антиоксидативна својства са одређеним супстанцама, као што су токоферол, стероидни хормони. Други сматрају да су антиоксидативна својства својствена збиру липидних компоненти, чији међусобни утицај доводи до промене антиоксидативних својстава.

Показано је да супстанце богате сулфхидрилним (SH) групама могу неутралисати штетне ефекте производа липидне пероксидације. Међутим, овај механизам неутрализације токсичних пероксида не може се јавити код вирусног хепатитиса, јер садржај сулфхидрилних група код ове болести нагло опада. Посебно ниски нивои SH група у крвном серуму примећују се код масивне некрозе јетре са фаталним исходом. Сходно томе, повећана липидна пероксидација и акумулација токсичних пероксида, који узрокују оштећење ћелијских мембрана код вирусног хепатитиса, повезани су са смањењем активности антиоксидативних система.

Дакле, спроведене студије су омогућиле да се утврде значајни поремећаји у метаболизму липида код вирусног хепатитиса, чија суштина лежи у повећању садржаја НЕФА, моно-, ди- и триглицерида и слободног холестерола у крвном серуму, и повећаним процесима липидне пероксидације. Ови поремећаји су пропорционални тежини патолошког процеса у јетри. Може се претпоставити да као резултат продора вируса у епителне ћелије јетре и његове накнадне интеракције са супстратима ћелије, долази до ланчаних радикалних реакција, које делују као иницијатори липидне пероксидације - најважнијих компоненти ћелијских мембрана. Хидроксилне групе које се у овом случају формирају узрокују појаву „рупа“ у хидрофобној баријери биолошке мембране. Пре свега, повећава се пропустљивост мембрана за јоне водоника, калијума, натријума и калцијума. Ћелије губе биолошки активне супстанце, укључујући ензиме. Биолошки потенцијал хепатоцита се смањује. Активирају се лизозомалне протеиназе, што може постати завршна фаза одумирања паренхима јетре.

Лизозомални протеолитички ензими и синдром аутолизе

Лизозоми садрже више од 60 хидролитичких ензима (укључујући катепсине А, Б, Д, Ц), способних да разграде биолошки активна једињења свих главних класа и тако изазову ћелијску смрт. Међутим, данас је доминантна идеја да су лизозоми „кеса“ која садржи све што је потребно за живот ћелије.

Интрацелуларна протеолиза игра важну улогу у имуним реакцијама, синтези и разградњи физиолошки активних супстанци. На пример, показано је да киселе хидролазе учествују у формирању изоформи неких ензима, као и хормонских супстанци протеинске природе (тироксин, инсулин, итд.). Реакције које се одвијају у лизозомима под физиолошким условима могу се окарактерисати као ограничена аутолиза, која је саставни део континуираног процеса обнове ћелија. Добијено је много података о улози лизозома и лизозомских ензима у убрзавању процеса ексфолијације и лизе функционално непогодних ћелија. Енергија и пластични материјал ослобођени у овом процесу користе се у изградњи нових ћелијских структура. Тако, лизозоми „чисте пут“ за интрацелуларну регенерацију, ослобађајући ћелију од продуката распада. Структурна изолација киселих хидролаза унутар лизозома је од великог биолошког значаја, јер пружа физиолошку заштиту интрацелуларних протеина од деструктивног дејства сопствених ензима. Присуство инхибитора протеолизе у ћелији пружа додатну заштиту. Тренутно су познати инхибитори катепсина Б, Ц, Д и других протеолитичких ензима.

PH вредност средине, концентрација јона калцијума и натријума могу играти главну улогу. Лизозомалне хидролазе се посебно лако активирају када се pH помери на киселу страну, јер у киселој средини не само да се хидролазе активирају, већ се и подстиче денатурација протеинских супстрата, чиме се олакшава њихово разграђивање лизозомалним ензимима. Стање лизозомалних мембрана је посебно важно за активацију лизозомалних хидролаза. Са повећаном пропустљивошћу ових последњих или у случају њиховог пуцања, контакт између ензима и супстрата може бити посебно лак. У овом случају, киселе хидролазе могу дифундовати у цитоплазму и изазвати хидролитичко разграђивање ћелија. Може се претпоставити да се слични услови стварају код вирусног хепатитиса, посебно у случајевима праћеним масивном некрозом јетре.

Спроведене студије су омогућиле да се открију веома важне промене у систему протеолитичке и антипротеолитичке активности крвног серума код вирусног хепатитиса код деце. Суштина ових промена је у томе што у акутном периоду болести долази до редовног повећања активности киселе РНазе, леуцин аминопептидазе, катепсина Д, Ц и, у мањој мери, катепсина Б. Истовремено, активност њиховог инхибитора - а2-макроглобулина - показује изражену тенденцију ка смањењу.

Забележене промене су израженије код тешких облика болести него код благих. Како се клиничке манифестације болести смањују и функционални капацитет јетре се обнавља, активност лизозомских ензима се смањује, док се активност α2-макроглобулина повећава, приближавајући се нормалним вредностима током периода реконвалесценције, али само код благих облика болести.

Повећана активност лизозомалних ензима указује на нагло повећање пропустљивости лизозомских мембрана - „складиштење“ протеолитичких ензима. Стварају се услови за деструктивно дејство ензима на паренхим јетре захваћен вирусом. Међутим, у случајевима који се јављају без масивне некрозе, деструктивно дејство лизозомалних хидролаза је ограничено очуваном структурном организацијом ћелије и, очигледно, одсуством оптималних услова средине (pH, концентрација K+, Ca2+, Na2+ итд.), као и ограничавајућим дејством инхибиторних система.

Код масивне и субмасивне некрозе услед дубоких дистрофичних процеса у паренхиму јетре, синтеза инхибитора лизозомалне протеиназе, а2-макроглобулина, је посебно оштро смањена и примећује се померање pH вредности ка киселој страни, настају оптимални услови за активацију и ослобађање киселих хидролаза из лизозомалних вакуола. Завршна фаза њиховог деловања може бити аутолиза паренхима јетре.

У раним фазама некробиозе, у периоду „жива ћелија“ - „мртва ћелија“, интензивирање аутолитичких процеса се јавља како због повећања „нападљивости“ протеина ензимима, тако и као резултат повећања активности протеолитичких ензима. Са дубљом некробиозом (углавном у периоду „мртва ћелија“ - „некротична ћелија“), активност протеолитичких ензима се смањује због њиховог сопственог распада, поред тога, способност протеиназа да утичу на протеине је нагло смањена, јер долази до коагулације протеина и могу се формирати стабилна, слабо растворљива једињења. Очигледно је да код вирусног хепатитиса постоје сложене интеракције између процеса некробиозе, коагулације и протеолизе. Некробиоза и протеолиза у ћелијама се очигледно развијају истовремено, појачавајући једна другу. У овом случају, протеолитички ензими вероватно могу променити физичко-хемијско стање ћелијских структура, узрокујући њихову дегенерацију, а то, заузврат, доприноси повећаној протеолизи. Ствара се зачарани круг - хепатоцит постаје „жртва“ сопствених протеолитичких система.

Важни закључци произилазе из анализе резултата одређивања активности протеиназа сличних трипсину у крви,

Код вирусног хепатитиса, у акутном периоду болести, активност протеиназа сличних трипсину је нижа од нормалне, а код тешких облика болести се уопште не одређује. Смањење активности протеиназа сличних трипсину може се објаснити посебно наглим повећањем садржаја њиховог инхибитора у крвном серуму - 1-антитрипсина, чија активност у благим облицима прелази норму за 0,5-2 пута, а у тешким облицима - за 2-3 пута.

Како се клиничке манифестације вирусног хепатитиса смирују и тестови функције јетре нормализују, активност инхибитора протеиназа сличних трипсину се смањује, док се активност серумских протеолитичких ензима повећава, приближавајући се норми. Потпуна нормализација протеиназа сличних трипсину јавља се до 15-20. дана болести, без обзира на тежину, а њиховог инхибитора - 25-30. дана болести и само код благих облика.

Код пацијената са фулминантним хепатитисом у прекоматозном, а посебно коматозном периоду, активност протеиназа сличних трипсину почиње нагло да расте, док активност инхибитора брзо опада.

Склони смо да повећање активности α1-антитрипсина у повољном току вирусног хепатитиса посматрамо као заштитну реакцију усмерену на сузбијање активности протеиназа сличних трипсину - трипсина, каликреина, плазмина итд. Овај став потврђују ниски нивои активности серумских протеиназа у благим, умереним и тешким облицима који нису праћени некрозом јетре.

Другачија слика се примећује код пацијената са масивном некрозом јетре, развојем хепатичне коме и накнадном смрћу. У овим случајевима, нагли пад активности инхибитора прати подједнако нагли пораст активности протеиназа сличних трипсину у крви, стварајући оптималне услове за њихово патолошко деловање. Познато је да повећање активности протеиназа сличних трипсину доводи до повећаног стварања њихових прекурсора - биолошки активних супстанци кинина (брадикинин, калидин), који нагло повећавају пропустљивост васкуларног зида, снижавају крвни притисак и диурезу, изазивају бол, астму и палпитације. Постоје сви разлози за веровање да кинини активирани протеолитичким ензимима у крви играју важну улогу у патогенези хепатичне коме и посебно у генези хеморагичног синдрома код вирусног хепатитиса. Дакле, као резултат повећане пропустљивости лизозомских мембрана у акутном периоду вирусног хепатитиса, активност ткивних киселих протеиназа - РНазе - нагло се повећава у крвном серуму. леуцин аминопептидаза (ЛАП), катепсини Б и Ц. У случају повољног тока вирусног хепатитиса, деструктивно дејство протеиназа је ограничено очуваном структурном организацијом хепатоцита, довољном производњом а 1-антитрипсина и а2-макроглобулина и, могуће, одсуством оптималних услова околине (pH, концентрација јона итд.).

У малигном облику, због дубоких деструктивних процеса у паренхиму јетре, поремећаја организације субћелијских структура и наглог смањења садржаја инхибитора протеолизе, стварају се оптимални услови за ослобађање киселих хидролаза из лизозомалних вакуола и њихов деструктивни ефекат на протеинске супстрате унутар хепатоцита. Ово је донекле олакшано померањем pH вредности ка киселој страни, акумулацијом јона натријума и калцијума у хепатоцитима. Завршна фаза деловања лизозомалних хидролаза код пацијената са фулминантним хепатитисом је аутолиза паренхима јетре са разградњом сопствених протеина на једноставније супстанце - аминокиселине и пептиде. Клинички се ово манифестује смањењем величине јетре и масе паренхима јетре, брзим повећањем симптома интоксикације и развојем хепатичне коме. Смањење активности лизозомалних ензима на нулу након акутног смањења величине јетре током периода дубоке хепатичне коме указује на потпуно уништење лизозомалног апарата хепатоцита са накнадним престанком његове функционалне активности.

Чини се да је ово главни патогенетски значај лизозомалних хидролаза код вирусног хепатитиса, праћеног масивном или субмасивном некрозом јетре.

Улога ћелијског имунитета у патогенези масивне некрозе јетре

Познато је да ћелијски имуни одговори имају значајан значај у одређивању тока вирусног хепатитиса. Сугерисано је да као резултат оштећења ћелија јетре вирусом и њихове реорганизације ради синтезе вирусних протеина, настају аутоимуне реакције против ћелија јетре, при чему се патолошки процес развија као преосетљивост одложеног типа са преовлађујућим ћелијским аутоимуним реакцијама. Суштина овог другог је да се, као резултат интеракције вируса и хепатоцита, на површини хепатоцита појављују антигени индуковани вирусом; Т ћелије које препознају ове нове детерминанте уништавају заражене хепатоците. Вирус се ослобађа из ћелија и, заузврат, инфицира друге хепатоците. Сходно томе, ћелије јетре се ослобађају вируса по цену сопствене смрти. Поред тога, као резултат стимулације Т ћелија оштећеним хепатоцитима, долази до активације Б ћелија, које реагују на површинске антигене хепатоцита, укључујући и липопротеин специфичан за јетру. Долази до синтезе антитела на овај макролипопротеин, који се сматра нормалном компонентом интактних мембрана хепатоцита. Ова антитела, доспевајући до јетре, везују се за површину хепатоцита. Пошто је највероватнији механизам који доводи до некрозе везивање комплемента, претпоставља се и активација К-ћелија. Према овим концептима, патолошки процес код тешких облика вирусног хепатитиса узрокован је не толико репликацијом и цитотоксичним дејством вируса, колико реакцијом имунокомпетентних ћелија на антигене детерминанте.

Х. М. Векслер и др. проучавали су цитотоксичну функцију лимфоцита на моделу регенеришућих хепатоцита култивисаног експланта биопсираног ткива јетре пацијената са хепатитисом Б (1973). Студије су откриле изразит цитотоксични ефекат лимфоцита на ћелије јетре код 55% пацијената са акутним вирусним хепатитисом и код 67% пацијената са цирозом јетре. Поред тога, крвни серум богат HBsAg и пречишћени препарат HBsAg стимулисали су пролиферацију ћелија у културама биопсираног ткива јетре и жучних канала.

На основу резултата ових студија, хепатолози су почели да верују да је најважнији, ако не и пресудан, фактор у развоју масивне некрозе јетре активност имунокомпетентних ћелија у односу на имуногене антигенске детерминанте вируса. Сходно томе, вирусни хепатитис, укључујући и његове тешке облике, може се сматрати имунолошком болешћу изазваном реакцијом имунокомпетентних ћелија. Мора се претпоставити да код пацијената са масивном некрозом јетре, посебно активне пуноправне вирусне честице преовлађују у хепатоцитима. Према овом становишту, главни механизам развоја некрозе јетре је имунолошка цитолиза, која узрокује смрт паренхимске масе јетре. Пошто се знаци сензибилизације на липопротеин специфичан за јетру налазе код већине пацијената са хепатитисом, механизам сензибилизације на антиген мембране ћелија јетре почео је да се сматра главним аутоимуним процесом заједничким за све врсте болести и, највероватније, постаје узрок дуготрајног оштећења јетре.

Међутим, упркос овим подацима, многи хепатолози су опрезни у тумачењу добијених резултата у погледу цитотоксичности. Чињеница је да је феномен лимфоцитне цитотоксичности универзално распрострањен процес и не треба га нужно сматрати водећом кариком у патогенези болести. Такође је потребно узети у обзир чињеницу да се код преминулих пацијената са фулминантном масивном некрозом јетре, масивна лимфоцитна инфилтрација не може открити при обдукцији и током морфолошког прегледа; истовремено се откривају континуирана поља некротичног епитела јетре без ресорпције и лимфомоноцитне агресије.

Резултати студије су показали да се у акутном периоду хепатитиса Б у крви детектују и површински HBs антиген и E антиген, повезан са унутрашњом мембраном вируса. Циркулација E антигена је краткотрајна (током прве 2 недеље болести), а касније се појављују антитела - анти-HBE. Генерално, компоненте е-система, односно HBeAg и anti-HBe, детектоване су код 33,3% испитаних. Циркулација HBsAg у крви показала се дужем (у просеку 31 дан); истовремено, титри HBsAg код пацијената са умереним обликом били су виши него код пацијената са благим обликом. Антитела на HBsAg нису детектована. Код малигне варијанте хепатитиса, већина испитаних на е-систем на самом почетку болести показала је појаву у крви заједно са HBeAg и HBsAg, али како се развија прекома и кома, вирусни антигени се више не детектују у крви. На позадини циркулације вирусних компоненти, у динамици хепатитиса Б примећују се промене у квантитативним односима субпопулација лимфоцита. Тако, у првој и другој деценији болести, односно на врхунцу болести, ниво Е-ПОЦ код свих облика болести значајно се смањује и у проценту и у апсолутној вредности. У четвртој деценији, код благих и умерених облика, количина Е-ПОЦ се повећава на нормалну вредност, код тешког облика болести, садржај Е-ПОЦ у овом периоду још није нормализован, износећи 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 ћелија / мм3 ⁾. Садржај Б-ћелија поуздано се повећава на врхунцу хепатитиса само код благог облика и флуктуира у оквиру нормалног опсега код умерених и тешких облика. До периода раног опоравка код пацијената са тешким обликом, садржај Б ћелија се повећава на 525,4±98,9 ћелија/мм3 ^{наспрам} 383,9+33,2 ћелија/мм3 ^на врхунцу болести (p<0,05 г). Генерално, динамику садржаја Б ћелија карактерисале су мале флуктуације током цикличног тока болести, у поређењу са динамиком код здраве деце. Садржај лимфоцита који немају рецепторе за Т и Б ћелије (нулте ћелије) на врхунцу хепатитиса прелази норму за више од 2 пута код свих облика болести. У периоду раног опоравка, ниво нултих ћелија остаје значајно повишен и код благих и код тешких облика болести.

Садржај Т-лимфоцита, који играју регулаторну улогу у односу између ТТ-ћелија, Т- и Б-ћелија (ТМ- и ТГ-ћелије), мало зависи од тежине болести. Карактеристична одлика је било смањење броја ТМ-ћелија код благих и умерених облика у просеку 1,5 пута у односу на норму, што је износило 22,7+3,1% (норма 36,8±1,2%). Фракције ТГ-ћелија остају непромењене током болести: ниво на врхунцу болести је 10,8±1,8% (норма 10,7+0,8%).

Одговор лимфоцита на универзални митогени стимулатор ПХА код пацијената са акутним цикличним током хепатитиса Б остаје близу нормалног; број зрелих Т-лимфоцита на врхунцу болести је 57,2±3,6% са нормом од 62,0±2%.

Специфична реактивност Т-ћелија на стимулацију са HBsAg повећава се са опоравком: учесталост позитивних резултата RTML повећава се са 42% у прве две недеље болести на 60% у 4. недељи. Просечан индекс миграције је 0,75±0,05 (нормално 0,99+0,03). Као резултат тога, специфична сензибилизација на површински антиген хепатитиса Б је откривена код 86% пацијената. Током контролног прегледа у 3.-9. месецу након акутног хепатитиса Б, инхибиција миграције леукоцита током in vitro стимулације са HBsAg перзистира код половине реконвалесцента.

У поређењу са бенигним облицима болести, код малигних облика, реакције ћелијског и хуморалног имунитета код пацијената имају низ карактеристичних особина. Тако, садржај Е-ПОЦ-а, који је прилично низак у прекоми, карактерише се сталним смањењем и током периода коме је скоро 2 пута мањи од нормалног, док је број Б ћелија 2 пута већи од нормалног. Квантитативни садржај субпопулација активног Е-ПОЦ-а и стабилног Е-ПОЦ-а се мало мења како у динамици болести, тако и у поређењу са бројем код здравих пацијената. Паралелно са смањењем броја Т ћелија, број нултих ћелија се повећава 3 пута у односу на норму. Код малигног хепатитиса, током периода развоја масивне некрозе јетре и посебно хепатичне коме, постоји потпуна немогућност лимфоцита да се подвргну бластној трансформацији под утицајем фитохемаглутинина, стафилококног ендотоксина и HBsAg њихове функционалне инфериорности, може се закључити да код вирусног хепатитиса, посебно у малигном облику, долази до грубог оштећења лимфоцита.

Приказани подаци указују на значајне поремећаје у ћелијској вези имунитета код пацијената са вирусним хепатитисом, праћене масивном некрозом јетре. Природа откривених поремећаја остаје нејасна. Они могу указивати на дефект у ћелијској вези имунитета код пацијената са малигним облицима вирусног хепатитиса, али је вероватније да се ове промене јављају као резултат оштећења имунокомпетентних ћелија периферне крви токсичним метаболитима. У вези са тим, поставља се питање: како дегенеративно измењени лимфоцити са патолошки измењеним мембранама, неспособни за бластну трансформацију и миграцију, са тако оштрим квантитативним смањењем у њима, имају деструктиван ефекат на паренхим јетре, све до његове потпуне некрозе и лизе. Зато хипотеза о аутоимуној агресији уз учешће имунокомпетентних ћелија захтева даља детаљна истраживања.

Улога аутоантитела у патогенези некрозе јетре код вирусног хепатитиса

Савремене идеје о аутоимуној природи оштећења јетре заснивају се на веома честом откривању антиорганских антитела код вирусног хепатитиса. Многи аутори сматрају да се аутоантитела чешће откривају код тешких облика болести.

Међутим, једноставно откривање антитела против органа која циркулишу у крви још увек не одређује њихову стварну улогу у патогенези болести. У том погледу, перспективније су методе проучавања имуноморфолошких промена директно у ткиву јетре. У једном од првих радова о имунопатохемијском проучавању ткива јетре код хепатитиса коришћена су антитела обележена флуоресцентним бојама против људског γ-глобулина. Показано је да се код акутног вирусног хепатитиса ћелије које садрже γ-глобулин стално налазе у ткиву јетре, смештене углавном у порталним трактовима и синусоидима унутар лобула. Према Ф. Паронетоу (1970), ћелије које синтетишу γ-глобулине нису повезане са вирусом; њихов број је међусобно повезан са степеном уништења ткива јетре. Резултати ових студија су углавном потврђени радовима последњих година, где су коришћени обележени моновалентни серуми који садрже антитела против IgA, IgG, IgM.

Да би се утврдила улога аутоагресије у развоју масивне некрозе јетре код деце, спроведене су хистохемијске и имунофлуоресцентне студије ткива јетре од 12 деце која су умрла од хепатичне коме (8 од њих је имало масивну некрозу јетре, 2 субмасивну некрозу, а 2 субакутни активни гигантоцелуларни холестатски хепатитис). Поред општеприхваћених метода морфолошких и хистохемијских студија, коришћена је директна верзија Кунсове методе.

Хуморални имунитетски фактори (имуноглобулини и аутоантитела) проучавани су код 153 пацијента са вирусним хепатитисом. Тежак облик болести био је код 12, умерен код 48, благ код 80; 13 деце је боловало од вирусног хепатитиса латентног или аниктеричног облика.

Одређивање циркулишућих антиорганских антитела вршено је више пута у динамици болести. У истим серумима проучаван је ниво IgA и IgM.

Органска антитела на јетру и глатке мишиће црева су одређена у ПГА реакцији, према Бојдену, садржај имуноглобулина - методом једноставне радијалне дифузије у агару. Статистичка обрада резултата је спроведена коришћењем вишеканалног система за појединачне и вишеструке серолошке реакције, узимајући у обзир негативне резултате.

Метод статистичке обраде који смо користили заснован је на логаритамски нормалној расподели титара антитела; редни бројеви разблажења у серији епрувета су распоређени према нормалном закону. Усредњавање по серији је спроведено након утврђивања положаја епрувете са проценом реакције 2+ у сваком реду и узимања у обзир негативних резултата, због чега је цео материјал био укључен у обраду.

Поузданост разлике између висине титара антитела код различитих група пацијената израчуната је коришћењем Студентовог критеријума. Корелација између титара антиткивних антитела и садржаја имуноглобулина у серумима одређена је на рачунару коришћењем стандардног програма.

Резултати студија су показали да се код здравих особа ретко детектују антитела на органе у титру 1:16 и више; антитела на ткиво јетре откривена су код 2 од 20 испитаника, антитела на ткиво бубрега код 2 испитаника, а антитела на глатке мишиће црева код 1 испитаника. Од пацијената са вирусним хепатитисом, антитела на ткиво јетре у дијагностичком титру (1:16) и више откривена су код 101 (66%) од 153 испитаника, антитела на ткиво бубрега код 13 (21,7%) од 60 испитаника, а антитела на глатке мишиће црева код 39 (26,4%) од 144 испитаника. Антитела на ткиво јетре код пацијената са умереним и благим облицима болести јављала су се са приближно истом учесталошћу (код 36 од 48 и 52 од 80, респективно), а значајно ређе код пацијената са тешким облицима (код 4 од 12).

У цикличном току вирусног хепатитиса, крива титара антихепатичних антитела код благих и умерених облика болести имала је изражен пораст у периоду опадања клиничких и биохемијских манифестација болести. Крива титара антитела на глатке мишиће понављала је претходну криву, али на нижем нивоу. Слика показује да са повећањем тежине болести, титри органских антитела значајно опадају, а најнижи титри антитела били су код тешког облика вирусног хепатитиса. Код пацијената са малигним обликом, титри антитела на ткиво јетре били су посебно ниски, а у периоду дубоке хепатичне коме, аутоантитела нису детектована.

Следећи резултати су добијени током истовремене студије нивоа имуноглобулина у крвном серуму.

Код тешких облика болести, на врхунцу клиничких манифестација, забележен је умерен пораст (1,5-1,8 пута у односу на норму) концентрације имуноглобулина свих класа, са садржајем IgM једнаким 1,72±0,15 г/л - 13,87±0,77 г/л, IgA - 1,35±0,12 г/л. У периоду ране реконвалесценције, смањење нивоа IgM било је статистички значајно. Повишена концентрација IgA и IgG је остала.

Код пацијената са малигним обликом, током периода дубоке хепатичне коме, садржај имуноглобулина је имао тенденцију смањења и у просеку је износио 1,58 наспрам 2,25 г/л у прекоматозном периоду.

Резултати корелационе анализе титара антитела против јетре и имуноглобулина омогућили су утврђивање високе корелације између антитела против јетре и IgM (коефицијенти корелације од 0,9 и 0,8).

Пошто се код вирусног хепатитиса детектују аутоантитела (анти-ткивна, антитела на ћелијске компоненте, реуматоидни фактор итд.), укупан пул имуноглобулина може да садржи и антитела на ткива и ћелије домаћина. Такође је познато да се код акутног вирусног хепатитиса антитела на глатке мишиће која се формирају налазе у облику IgM антитела, па је могуће да се нижи ниво IgM код пацијената са хепатитисом Б објашњава ниским садржајем анти-органских антитела у крвном серуму. Код пацијената са малигним обликом, код којих аутоантитела нису детектована или су одређена у ниским титрима, садржај се смањивао са развојем дубоке хепатичне коме.

Дакле, подаци истраживања потврђују могућност аутоимуних реакција код вирусног хепатитиса код деце. Учешће аутоантитела у патогенези некрозе јетре индиректно је потврђено смањењем титра циркулишућих аутоантитела код тежих облика болести, посебно код пацијената са малигним обликом. Изгледа да дубина оштећења јетре код вирусног хепатитиса корелира са степеном фиксације антитела на орган. Виши титри антитела на јетру и глатке мишиће код благих облика вирусног хепатитиса могу одражавати низак степен њихове фиксације.

Студије спроведене методом флуоресцентних антитела такође указују на укљученост јетре у имунопатолошки процес код вирусног хепатитиса. Сви пацијенти који су умрли од масивне и субмасивне некрозе јетре имали су имуноглобулине - ћелијски садржај - у ткиву јетре, слезини и лимфним чворовима. Ове ћелије су се налазиле и појединачно и у групама око преосталих хепатоцита, као и у централним и интермедијарним зонама испражњеним од ћелија јетре. Карактеристично је да су ћелије које садрже IgA, IgG и IgM биле приближно једнаке по броју. Такође су откривене групе светлећих хепатоцита са имуноглобулинима фиксираним на њиховој површини.

На основу литературних података који указују да јетра у постнаталном периоду под нормалним условима не учествује у имуногенези и не садржи плазма ћелије и не производи имуноглобулине, може се сматрати да је у малигном облику јетра укључена у имунопатолошки процес и да је специфична луминесценција хепатоцитних група очигледно последица формирања комплекса антиген-антитело. Познато је да комплемент или неке његове компоненте, када се фиксирају на комплекс антиген-антитело, изазивају низ патолошких процеса који доприносе некрози (интраваскуларна коагулација крви, агрегација леукоцита са нарушавањем интегритета њихових мембрана и накнадним ослобађањем хидролитичких ензима лизозома, ослобађање хистамина итд.). Могућа је и могућност директног штетног дејства фиксираних антитела на хепатоците.

Дакле, свеобухватна студија имунолошких процеса код пацијената са вирусним хепатитисом сугерише да се као одговор на бројне антигене који настају током аутолитичког распада, антиорганска антитела, највероватније IgM, акумулирају у крвном серуму пацијената. Пошто се титар антиорганских антитела смањује са повећањем тежине болести, а комплекси антиген-антитело се налазе у пресецима јетре третираним моновалентним анти-IgM, IgA и Ig-флуоресцентним серумима, може се претпоставити да су аутоантитела фиксирана за ткиво јетре код вирусног хепатитиса. Овај процес је посебно интензиван код тешких облика болести. Фиксирана аутоантитела су способна да продубе патолошки процес у јетри. Ту се вероватно манифестује улога органских антитела у патогенези некрозе јетре код вирусног хепатитиса.

Хипотеза о патогенези масивне некрозе јетре код вирусног хепатитиса

Резултати свеобухватне студије процеса липидне пероксидације, маркера, лизозомалних хидролаза у комбинацији са њиховим инхибиторима, имуног статуса и аутоимуних померања омогућавају нам да представимо патогенезу некрозе јетре на следећи начин.

Вируси хепатитиса, због свог тропизма према епителним ћелијама јетре, продиру у хепатоцит, где се, као резултат интеракције са биолошким макромолекулима (могуће са компонентама мембрана ендоплазматског ретикулума способним да учествују у процесима детоксикације, по аналогији са другим штетним агенсима, као што је показано у вези са угљен-тетрахлоридом), формирају слободни радикали, који делују као иницијатори липидне пероксидације ћелијских мембрана. Нагло повећање липидне пероксидације доводи до промене у структурној организацији липидних компоненти мембрана услед формирања хидропероксидних група, што узрокује појаву „рупа“ у хидрофобној баријери биолошких мембрана и, последично, повећање њихове пропустљивости. Биолошки активним супстанцама је могуће кретање дуж градијента концентрације. Пошто је концентрација ензима унутар ћелија десетине, па чак и неколико хиљада пута већа од оне у екстрацелуларном простору, у крвном серуму се повећава активност ензима са цитоплазматском, митохондријалном, лизозомалном и другим функцијама, што индиректно указује на смањење њихове концентрације у интрацелуларним структурама и, последично, смањење биоенергетског режима хемијских трансформација. Замена интрацелуларног калијума јонима натријума и калцијума повећава разградњу оксидативне фосфорилације и подстиче развој интрацелуларне ацидозе (акумулација H-јона).

Промењена реакција средине у хепатоцитима и поремећај структурне организације субћелијских мембрана доводе до активације и ослобађања киселих хидролаза (РНКазе, ДНКазе, катепсина итд.) из лизозомалних вакуола. Ово је донекле олакшано смањењем активности инхибитора протеиназе - а2-макроглобулина и а1-антитрипсина. Дејство протеолитичких ензима на крају доводи до распада ћелија јетре уз ослобађање протеинских компоненти. Они могу деловати као аутоантигени и, заједно са хепатотропним вирусом, стимулисати формирање специфичних антихепатичних антитела способних да нападају паренхим јетре. Ово може постати завршна фаза у појави иреверзибилних промена у паренхиму јетре. Питање сензибилизације Т и Б лимфоцита и њиховог учешћа у патогенези масивне некрозе јетре захтева додатна истраживања.

Продукти липидне пероксидације, за које је сада доказано да контролишу пропустљивост ћелијских мембрана, покрећу патолошки процес. Резултати истраживања су показали нагло повећање процеса пероксидације од првих дана вирусног хепатитиса.

Хипотезу о улози липидне пероксидације и ћелијске смрти уопште изнели су и поткрепили Ју. А. Владимиров и А. И. Арчаков (1972). Према овој хипотези, у условима довољног приступа кисеоника, свака врста оштећења ткива у некој фази укључује ланчану радикалну оксидацију липида, а то оштећује ћелију због наглог кршења пропустљивости ћелијских мембрана и инактивације виталних ензима и процеса. Међу последицама прекомерног стварања липидних пероксида, према ауторима, од значајног значаја могу бити акумулација Ca2+ у ћелијама, рано раздвајање оксидативне фосфорилације и активација лизозомалних хидролаза.

Студије су показале да код вирусног хепатитиса долази до наглог повећања активности киселих хидролаза и примећује се природно кретање електролита дуж градијента концентрације.

У предложеној хипотези о патогенези некрозе јетре, непосредни узрок смрти хепатоцита у раним фазама болести су дисоциране реакције оксидативне фосфорилације. Овај процес се одвија уз учешће лизозомалних хидролаза и највероватније је ограничене природе у почетној фази са аутолитичком дезинтеграцијом појединачних хепатоцита и ослобађањем антигенских комплекса. Међутим, касније процес добија лавински карактер. Постоји неколико разлога за такав механизам развоја процеса.

Прво, липидна пероксидација по својој природи има карактер ланчане лавине, тако да се на врхунцу болести акумулира довољна количина токсичних пероксидних производа. Они изазивају полимеризацију протеина, уништавају сулфхидрилне групе ензима, нарушавају структурну организацију ћелијских мембрана, што на крају доводи до потпуног раздвајања оксидативне фосфорилације. Друго, на врхунцу болести примећује се посебно висока активност лизозомалних хидролаза: њихово патолошко дејство је олакшано потпуном структурном дезорганизацијом ћелије и наглим падом активности инхибитора протеолизе. И, коначно, до овог периода, у крви се акумулирају довољно високи титри антихепатичних антитела, утичући на паренхим јетре.

Развоју масивне некрозе јетре претходи интензивна производња вируса, што доказује присуство HBsAg и HBeAg у крви у најранијим фазама развоја малигног облика хепатитиса. Истовремено, број Т-лимфоцита стално опада уз јасно повећање садржаја Б-ћелија и примећује се ослобађање високих концентрација имуноглобулина, углавном IgM, у крвоток. Ови подаци се добро поклапају са подацима да многи пацијенти са малигним хепатитисом Б имају вишак анти-HBg-IgM, док се код повољног тока болести анти-HBe изузетно ретко детектују у акутном периоду.

Недовољна и краткотрајна детекција HBV антигена у крви код фулминантног хепатитиса тешко се може објаснити наглим престанком њихове производње; највероватније се производе у довољним количинама, али су блокирани у крви и јетри вишком антитела, што указује на детекцију HBsAg-анти-HBs комплекса у крви, пад титра хуморалних аутоантитела и фиксацију имуноглобулина на хепатоцитима код оних који су умрли од масивне некрозе јетре. Може се сматрати да као резултат масивне инвазије инфективног агенса (обично код пацијената који су примили трансфузију крви и њених компоненти) долази до јаке имунолошке реакције IgM типа у телу, која мало зависи од утицаја Т ћелија и доводи до блокирања вируса in situ, а самим тим и до смрти инфициране ћелије. Пошто долази до масивне инвазије вируса, долази и до масивног уништавања епителног ткива због механизама представљених на дијаграму.

Смањење броја Т ћелија, посебно код пацијената у коми, као и пареза функционалног капацитета лимфоцита (формирање розета у RBTL и RTML тостовима, недостатак прерасподеле у субпотгулацијама Т лимфоцита; и повећање пропустљивости лимфоцитних мембрана постају секундарне појаве због токсичног дејства метаболита и радикала непотпуног интермедијарног метаболизма на имунокомпетентне ћелије.

У закључку, треба нагласити да се горе наведена хипотеза о патогенези тешких облика болести може проширити и на случајеве вирусног хепатитиса са повољним током, с једином посебношћу што се све везе патогенезе реализују на квалитативно различитом нивоу. За разлику од малигног облика, код повољног тока вирусног хепатитиса, процеси липидне пероксидације нису толико значајно појачани: активација киселих хидролаза доводи само до ограничене аутолизе са незнатним ослобађањем антигенског комплекса, дакле, без масивне аутоагресије. То јест, све везе патогенезе са повољним исходом реализују се у оквиру очуване структурне организације паренхима јетре и адекватности одбрамбених система, те стога процес нема такву деструктивну силу као код фулминантног хепатитиса.

Симптоми малигног хепатитиса

Клинички симптоми малигног хепатитиса зависе од преваленције масивне некрозе јетре, брзине њеног развоја и стадијума патолошког процеса. Уобичајено је разликовати почетни период болести, или период прекурсора, тренутак развоја масивне некрозе јетре (који обично одговара стању прекоме), и период брзо напредујуће декомпензације функција јетре, клинички манифестоване комом I и комом II.

Болест често почиње акутно - телесна температура расте на 38-39 °C, јављају се летаргија, адинамија, понекад поспаност, праћена нападима анксиозности или моторне агитације. Изражени су диспептични поремећаји: мучнина, повраћање (често поновљено), понекад дијареја. Међутим, не јављају се сви ови симптоми првог дана болести. Међу пацијентима које смо посматрали, акутни почетак је примећен код скоро 70%, поновљено повраћање је забележено код половине, анксиозност са нападима поспаности - код 40%, дијареја - код 15% пацијената. У неким случајевима, на почетку болести, симптоми интоксикације су били потпуно одсутни, а почетком болести се сматрала појава жутице. Трајање преиктеричног периода код малигног облика је кратко: до 3 дана - код 50%, до 5 дана - код 75% пацијената.

Са појавом жутице, стање пацијената се брзо погоршава: симптоми интоксикације се повећавају, повраћање постаје често и са примесом крви. Жутицу прати брзо напредујући хеморагични синдром, величина јетре се смањује, појављују се симптоми кардиоваскуларне инсуфицијенције.

Неуропсихијатријски поремећаји. Главни и најранији клинички знак развоја малигног облика код мале деце је психомоторна агитација, коју карактерише тешка анксиозност, безразложни плач и вриштање. Напади трају сатима и обично се јављају ноћу. Дете жури около, тражи да га подигну, тражи мајчину дојку, покушава похлепно да сиса, али затим одмах уз плач одбија дојку, шутира ногама и окреће главу. Узрок ове агитације је највероватније лезија субкортикалних центара, која се манифестује у раним фазама болести дезинхибицијом субкортикалних и базалних ганглија. Како се отказивање јетре развија и продубљује и развија хепатична кома, јавља се инхибиторни процес који се шири на субкортикалне чворове, мождано стабло и мождану кору.

Учесталост клиничких симптома у различитим периодима малигног вирусног хепатитиса (%)

Клинички симптом	Период
	Почетак болести	Прекома	Кома
Летаргија	100	100	100
Смањен апетит, анестезија	42,2	100	100
Поновљено или вишеструко повраћање	44,4	66,6	97,7
Повраћање са крвљу	17,7	66,6	86,6
Анксиозност	64,4	86,6	95,5
Инверзија сна	26,6	42,2	64,4
Врискови	26,6	44,4	66,6
Конвулзивни синдром	22,22	53,3	84,6
Повишена телесна температура	48,8	31,3	46,6
Тахикардија	45,4	81,5	85,2
Токсичан дах	13 3	55,5	86,6
Хеморагични осип	40	62,2	66,6
Пастозно ткиво	17,7	33,3	41,5
Надимање	26,6	64,4	91,5
Асцит	-	4.4	8,8
Мирис јетре	-	28,8	40,0
Симптом празног хипохондријума	-	6,8	60,4
Анурија	-	_	31.1
Мелена	-	-	15,5
Плућни едем	-	-	13,5

Код старије деце и одраслих, симптоми који указују на оштећење ЦНС-а укључују менталну нестабилност, раздражљивост и дезоријентацију у времену и простору. Старија деца се могу жалити на нападе меланхолије, губитке памћења и поремећаје рукописа. Даље напредовање наведених симптома може бити праћено акутном психозом и делиричним стањем са моторном агитацијом, делиријумом и халуцинацијама. У завршној фази болести примећује се стање узнемирености и конвулзија.

Према подацима истраживања, код деце у првим месецима живота промене у централном нервном систему карактерисале су се појавом симптома као што су анксиозност, вриштање, поспаност, дрхтање браде, тонично-клонични напади, а у узнапредовалим случајевима примећено је смањење тетивних рефлекса, оштећење свести, а често и појава различитих патолошких рефлекса (пробосцис, Бабинскијев симптом, клонус стопала).

„Лептајући“ тремор карактеристичан за малигни облик код одраслих, коме многи аутори приписују пресудан значај за дијагнозу надолазеће хепатичне коме, не примећује се код мале деце. Код њих се обично јавља невољно хаотично трзање прстију, ређе руку. Многи од наведених симптома који указују на оштећење централног нервног система јављају се чак и пре почетка прекоматозног стања, али најчешће и најпотпуније се изражавају у коматозном периоду.

Повраћање је карактеристичан симптом малигног хепатитиса. Ако се повраћање јави у преиктеричном периоду код благих облика вирусног хепатитиса, онда се код пацијената са малигним обликом понавља током целе болести. Поред тога, честа регургитација се стално примећује код мале деце. На почетку болести, повраћање се обично јавља након јела, пића или узимања лекова, затим се појављује спонтано, често попримајући боју талога кафе. Крв у повраћаном садржају се примећује само код пацијената са малигним обликом. Овај симптом указује на појаву тешких поремећаја у систему коагулације крви. Примеса крви у почетку може бити незнатна, тамносмеђа боја се примећује само у појединачним порцијама повраћаног садржаја, па се овај важан симптом понекад не бележи. Код обилног желудачног и цревног крварења, које се обично јавља на врхунцу клиничких манифестација малигног облика, повраћани садржај је интензивније обојен и добија тамносмеђу боју. Појављује се и тамно катран измет. Међу децом коју смо посматрали, поновљено повраћање је примећено код све, повраћање са крвљу код 77%, а катран измет (мелена) код 15%.

Поред тога, примећена су крварења из носа, мања хеморагија, па чак и екхимозе на кожи врата, трупа и ређе на екстремитетима.

Може доћи до хеморагија у слузокожи орофаринкса и крварења из материце. Хеморагични синдром се заснива на оштром поремећају синтезе фактора коагулације крви у јетри и токсичном оштећењу крвних судова. Велики значај се придаје коагулопатији потрошње (интраваскуларној коагулацији крви), која се јавља на позадини повећане активности прокоагулационих фактора. Верује се да се процес коагулопатије углавном одвија тромбопластином који се ослобађа из некротичних хепатоцита и, могуће, дејством вируса на ендотелне ћелије и тромбоците.

Хеморагични синдром се може сматрати типичним знаком малигног облика хепатитиса Б. Према подацима истраживања, хеморагични осипи на кожи и видљивим слузокожама били су присутни код 66,6% пацијената, а током морфолошког прегледа, у свим случајевима са правним исходом откривена су крварења у унутрашњим органима: чешће - испод плеуре, у епикардијуму, можданој материји, плућима, јетри, желуцу и цревима, ређе - у бубрезима, слезини, тимусу, понекад у надбубрежним жлездама, панкреасу, срчаном мишићу и мезентеријуму.

Мирис јетре (Пичин гној) такође се може сматрати патогномоничним знаком малигног облика болести. Обично подсећа на мирис свеже сирове јетре. Најбоље се детектује по даху пацијента, али урин, повраћање и прљав веш имају приближно исти мирис. Претпоставља се да је овај знак узрокован поремећајем метаболизма метионина, услед чега се метил меркаптан акумулира у крви, стварајући карактеристичан мирис. Појава мириса скоро увек указује на тешко оштећење јетре, али се не јавља у свим случајевима малигних облика хепатитиса. Овај симптом се примећује само код трећине пацијената.

Грозница се обично јавља у терминалном периоду малигних облика, али се понекад појављује и у тренутку акутног смањења величине јетре, што нам омогућава да размишљамо о вези између повећања телесне температуре и распада паренхима јетре. Код пацијената са малигним обликом болести које смо посматрали, грозница је забележена у 46,6% случајева. Телесна температура је достизала 40 °C и више. У терминалном периоду, грозница је била перзистентна и није реаговала на антипиретичке лекове. Може се сматрати да је хипертермија код ових пацијената била последица тешког оштећења диенцефалног региона са повредом функције терморегулаторног центра.

Код неких пацијената, болест се може јавити при нормалној телесној температури. Понекад је појава грознице повезана са наслагом интеркурентне болести - акутне респираторне болести, упале плућа итд.

По својој природи, грозница у малигном облику нема специфичне карактеристике. Најчешће, телесна температура расте постепено или степенасто. Постоје случајеви у којима брзо расте до високих вредности.

Синдром бола може се приписати раним знацима развоја малигног облика болести. Одрасли се обично жале на туп, болан бол у десном хипохондријуму. Понекад се јављају оштри болови, који у неким случајевима могу подсећати на напад жучних каменаца или акутни апендицитис. Појава бола код мале деце првенствено се огледа у оштрој анксиозности и периодичним крицима, при покушају палпације јетре јавља се моторни немир и врисак се појачава.

Узроци бола су највероватније некроза и аутолитичко распадање паренхима јетре. Мање значајно је, очигледно, оштећење жучних канала, капсуле и панкреаса.

Акутно смањење величине јетре један је од најкарактеристичнијих знакова малигног облика у развоју. Код преминулих пацијената открива се смањење масе органа за 1,5-2 или чак 3 пута. Важно је обратити пажњу на брзину смањења величине јетре и њену конзистенцију. У најранијим фазама болести, јетра је обично још увек увећана, али њена конзистенција постаје мање густа, чак и тестаста. Затим почиње брзо смањење јетре, а његова брзина одражава динамику развоја масивне некрозе паренхима јетре, њеног распадања и аутолизе. У случајевима акутног малигног облика, величина јетре се обично смањује прилично брзо, буквално у року од 12-24 сата, са шупљим током болести - постепено, у налетима, при чему свако следеће смањење органа прати повећање симптома интоксикације. Понекад, са акутним током болести, смањење величине јетре није тако брзо - у року од 2-3 дана; У неким случајевима, са муњевитим током, није могуће открити овај процес, јер је већ при пријему величина јетре мала (њена ивица се палпира на ребарном луку и има тестасту конзистенцију). Смањење величине јетре се обично примећује и у случајевима хепатичне коме код хроничног хепатитиса. Ова околност се мора узети у обзир приликом дијагностиковања малигних облика.

Жутица, када се јави малигни облик болести, брзо се повећава и достиже свој максимални израз у коматозном периоду. Међутим, малигни облици се јављају и са релативно слабим жутицом. То се обично дешава са фулминантним током болести, када се масивна некроза јавља у самом почетном, преиктеричном периоду болести, али понекад се слаба жутица јавља и у субакутном току малигних облика. Истина, код таквих пацијената, на самом почетку болести, жутица је изражена, затим, пре почетка коме, почиње да се смањује и већ може бити слаба у коматозном периоду. У ретким случајевима, код малигних облика, може се приметити и рекурентна природа жутице.

Процењујући жутицу као индикатор тежине, потребно је нагласити да је код деце прве године живота просечан садржај билирубина у крви са малигним облицима поуздано нижи него код старије деце са сличним облицима болести. Тако је, према нашим подацима, код мале деце овај индикатор на врхунцу малигног облика био унутар 137-222 μmol/l, док је код старије деце са истим облицима био већи од 250 μmol/l.

Промене у кардиоваскуларном систему примећују се код свих пацијената са малигним обликом болести. Обично се карактеришу појавом тахикардије и смањењем крвног притиска - ређе систолног, чешће дијастолног. У коматозном периоду може доћи до пада кардиоваскуларне активности по типу колапса. На врхунцу клиничких манифестација понекад се примећује кршење пулсног ритма у облику екстрасистоле у комбинацији са тахикардијом. Сматра се да је превремена појава другог тона услед убрзаног пражњења срца („детлић куца“) типична за малигне облике. Ова појава се јавља као резултат грубих повреда контрактилног процеса у срчаном мишићу.

Како малигни облик напредује у терминалној фази, промене у кардиоваскуларном систему често су праћене симптомима кардиопулмоналне инсуфицијенције, што се види по повећаној бледилоћи, цијанози и плућном едему.

Промене у кардиоваскуларном систему код пацијената са малигним облицима, с једне стране, могу се објаснити екстракардијалним утицајима услед оштећења централног нервног система (средњег мозга и продужене мождине), као и аутономног нервног система; а с друге стране, развојем такозваног хепатокардијалног синдрома код инсуфицијенције јетре услед метаболичких поремећаја у миокарду (енергетско-динамичка срчана инсуфицијенција узрокована поремећајима метаболизма АТП-а).

Међутим, без обзира на механизам оштећења кардиоваскуларног система, у практичном смислу је важно знати да је појава тахикардије код вирусног хепатитиса прогностички неповољан знак.

Електрокардиографске промене у малигном облику изражавају се у спљоштењу и смањењу Т таласа, продужењу QT интервала, а често и у смањењу ST интервала.

Патолошке промене у срцу карактеришу се дилатацијом његових шупљина и грубим дистрофичним процесима у миокарду.

Промене у респираторном систему код пацијената са малигним обликом укључују диспнеју (токсично бучно дисање); како се коматозно стање продубљује, дисање постаје испрекидано, попут Кусмауловог или Чејн-Стоксовог. У терминалној фази, дисање може постати знатно спорије. Појављује се плућни едем који брзо напредује. Код таквих пацијената чује се велики број влажних хрипова различите величине, из уста и носа се ослобађа пенаста течност, понекад са примесом крви (хеморагични плућни едем).

За дијагностику је посебно важно да се промене у респираторном систему код пацијената са малигним обликом у облику токсичне диспнеје често јављају у најранијим фазама некрозе јетре.

Промене на бубрезима се примећују код свих пацијената са малигним обликом. Дневна количина излученог урина је значајно смањена већ у раним фазама болести, што има дијагностички значај. Понекад, како процес напредује, може доћи до анурије. У овим случајевима, болест обично има лошу прогнозу. И, обрнуто, повећање диурезе, посебно полиурије, може се сматрати повољним прогностичким знаком, неком врстом кризе, након чега почиње постепени опоравак.

Уз смањење диурезе, код малигног облика може се приметити умерено повећање резидуалног садржаја азота уз истовремени пораст садржаја инулина и креатинина, прогресија хипонатремије и хипокалемије, смањење бубрежног протока плазме и посебно гломеруларне филтрације. Ове промене се могу тумачити као хепаторенални синдром. Велики значај у поремећају функционалног стања бубрега придаје се хормонској регулацији, посебно систему ренин-ангиотензин-алдостерон. Према подацима истраживања, код пацијената са малигним обликом, синтеза, разградња и инактивација неких хормона су оштро поремећени.

На страни надбубрежне коре примећује се изражена проминералокортикоидна оријентација са знацима хипералдостеронизма. Акумулација алдостерона у крви доводи до задржавања натријума и калијума, што резултира повећаном реапсорпцијом воде у бубрезима, што узрокује њено задржавање у организму. Клинички се ово манифестује пастозношћу ткива, па чак и асцитесом. Међутим, едематозно-асцитни синдром смо посматрали искључиво у субакутном току малигног облика. У случајевима са акутним током болести, бубрежна дисфункција је такође била оштро изражена, али се едематозно-асцитни синдром није јавио.

Мора се претпоставити да је бубрежна дисфункција код пацијената са малигним облицима узрокована многим факторима. Међу њима, важно место припада морфолошким променама у бубрежном паренхиму, које су очигледно узроковане и имунопатолошким реакцијама које покреће сам вирус и токсичним дејством многих продуката поремећеног метаболизма. Функционални (углавном екстраренални) поремећаји повезани са акумулацијом алдостерона и хипофизног антидиуретског хормона у крви такође су важни. Метаболичка ацидоза и поремећаји равнотеже воде и електролита, као и брзо напредујућа хипопротеинемија, играју важну улогу.

Дакле, код пацијената са малигним обликом, најконстантнији клинички симптоми су психомоторна агитација, поновљено повраћање са крвљу, тахикардија, токсични дах, надимање стомака, тешки хеморагични синдром, повишена телесна температура и смањена диуреза. Важно је нагласити да се симптоми попут повраћања са укусом кафе, инверзије сна, конвулзивног синдрома, хипертермије, тахикардије, токсичног даха, мириса јетре и смањене величине јетре примећују само код малигних облика болести. Након ових симптома или истовремено са њима, долази до замућења свести са карактеристичном клиничком сликом хепатичне коме.

Дијагноза малигног хепатитиса

За рану дијагнозу малигног облика, важна је брзина развоја жутице и ниво билирубина у крвном серуму. Код малигног облика, садржај билирубина у крви се веома брзо повећава и достиже своје максималне вредности већ 3-5. дана од појаве жутице. Посебан значај има брзо повећање нивоа некоњугованог билирубина у крвном серуму. Као резултат тога, однос количине слободног билирубина и садржаја коњуговане фракције приближава се јединици, понекад је већи од јединице, док је код пацијената са тешким обликом без развоја масивне некрозе јетре овај индикатор увек мањи од јединице. Међутим, његова вредност има прогностички значај само у случајевима високог укупног садржаја билирубина у крвном серуму; у овом случају је потребно узети у обзир тежину клиничке слике.

Малигни облик се такође карактерише билирубин-ензимском дисоцијацијом - са високим садржајем билирубина у крвном серуму, примећује се смањење активности цитоплазматских, митохондријалних, лизозомских и других ензима. Овај процес је повезан са распадом паренхима јетре, те је стога, одређивањем активности ензима са различитом субћелијском локализацијом, могуће утврдити не само место примарног оштећења структуре хепатоцита, већ и фазу од које поремећаји ћелијске функције постају неповратни.

Према подацима истраживања, активност свих цитоплазматских, митохондријалних и лизозомалних ензима је највиша на почетку малигног облика болести, касније, како се симптоми интоксикације повећавају и јетра се смањује, њихова активност брзо опада. Истовремено, динамика смањења активности значајно варира у групама ензима, одражавајући стање различитих субћелијских структура. Суштина ове разлике је у томе што активност лизозомалних ензима посебно брзо пада како се јетра смањује и уопште се не одређује током дубоке хепатичне коме, док се активност митохондријалних и цитоплазматских ензима спорије смањује, па чак и непосредно пре смрти, повећана активност ових ензима се одређује у крвном серуму. Наши подаци нам омогућавају да верујемо да смрт хепатоцита код малигних облика настаје због исцрпљивања лизозомских ензимских система, касније су митохондријални ензимски системи потпуно дезорганизовани, функционални капацитет цитоплазматског матрикса се најдуже чува.

Индикатори липидограма су такође веома информативни. Код пацијената са малигним обликом, садржај бета-липопротеина, триглицерида, слободног и етарски везаног холестерола је нагло смањен. Коефицијент естерификације холестерола се смањује. Посебно су индикативни бета-липопротеини, чији садржај почиње да се смањује већ у најранијим фазама масивне некрозе јетре, када клиничке манифестације и нормални биохемијски индикатори још увек не указују на посебну тежину оштећења јетре.

Промене у периферној крви могу бити од помоћног значаја за дијагнозу малигног хепатитиса. Код малигних облика, умерена микроцитна анемија се често примећује већ у раним фазама, и уочава се јасна тенденција ка смањењу количине хемоглобина и тромбоцита. Леукоцитоза се чешће примећује у белим крвним зрнцима, израженија у прекоматозном периоду; карактеристична је неутрофилија са померањем ка пајастим ћелијама (понекад ка младим облицима и мијелоцитима), лимфопенија и еозинопенија; седиментација еритроцита је обично смањена.

За рану дијагностику малигних облика, важно је и откривање антитела против површинског антигена - анти-ХБс - у слободној циркулацији. Према истраживачким подацима, анти-ХБс су често откривани већ у раним фазама малигних облика, док су код бенигног тока болести откривани најраније 2-3 месеца након појаве хепатитиса.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лечење малигних облика вирусног хепатитиса и хепатичне коме

Пацијенте са фулминантним хепатитисом и хепатичном комом треба лечити на одељењу интензивне неге клинике за инфективне болести или у специјализованом хепатолошком центру.

Садржај протеина у исхрани пацијената је значајно ограничен на 0,5 г/кг дневно, са накнадним повећањем на 1,5 г/кг како се стање побољшава. Са развојем хепатичне коме, протеини и масти се потпуно искључују из исхране. Након што пацијент изађе из коматозног стања, садржај протеина у дневној исхрани се постепено повећава на 20 г, а затим на 40-50 г, углавном због млечних производа. Енергетска вредност дневне исхране је 900-1200 kcal. Препоручују се сокови од воћа и поврћа, декокт од шипка, кисело месо, желе, мед, слузаве супе, цеђени свежи сир, неслани путер. Пацијента треба хранити свака 2 сата; храна се даје у цеђеном облику.

Да би се осигурале енергетске потребе тела током коме, врши се парентерална примена 10% раствора глукозе. Ако се чин гутања одржи, пацијенту се прописује 20-40% раствор глукозе, сокови од воћа и поврћа за пиће.

За ентералну исхрану користе се композиције које садрже аргинин, пуринске нуклеотиде, омега-3 масне киселине. Ентерална исхрана помаже у одржавању заштитне баријере цревне слузокоже, што спречава транслокацију патогених микроба у васкуларни слој.

Спроводи се деконтаминација црева. У ту сврху, пацијентима се дају клистири високог чишћења, поновљено испирање желуца, а прописују се и ентерални антибактеријски лекови: полусинтетски пеницилини, аминогликозиди, метронидазол итд. Деконтаминација црева код пацијената са фулминантним хепатитисом смањује учесталост инфективних компликација на 20%.

Не постоји етиотропна терапија за фулминантни вирусни хепатитис. Употреба рекомбинантних препарата интерферона-алфа у имунопатогенези акутне субмасивне и масивне некрозе јетре је неефикасна.

Детоксикација је први приоритет у лечењу пацијената са хепатичном енцефалопатијом и комом. У овом случају се комбинује парентерална примена раствора глукозе ниске концентрације и полијонских кристалоидних раствора. Комбинације хемодезе, раствора глукозе и полијонских кристалоидних раствора су ефикасне. Узимајући у обзир поремећаје микроциркулације који се развијају током акутне масивне некрозе јетре, а који стварају услове за развој еритроцитног „муља“, накнадне дисеминоване тромбозе и повећане аутолизе, терапији пацијената са хепатичном комом додаје се примена раствора нискомолекуларног дксстран-а - реоподиглуцина. Према А.А. Михаиленку и В.И. Покровском (1997), укључивање реоподиглуцина у програм лечења пацијената са хепатичном комом допринело је опоравку од коме код 4 од 5 лечених пацијената, у поређењу са 3 од 14 који нису примали овај лек.

Борба против церебралног едема спроводи се уз помоћ интравенске примене 20% раствора манитола - његова примена пацијентима са хепатичном комом повећала је удео преживелих пацијената са 5,9 на 47,1%.

Узимајући у обзир поремећаје водено-електролитског баланса код фулминантног дефицита, неопходно је пратити нивое калијума и кориговати хипокалемију.

Важно је запамтити да инфузиона терапија код пацијената са малигним хепатитисом треба да се спроводи уз строгу контролу диурезе, јер прекомерна примена течности постаје један од узрока церебралног едема који се јавља код коматогене инсуфицијенције јетре.

Због смањења детоксикационе функције јетре, оно се мора надокнадити лековима. Један од њих је домаћи лек Реамберин. То је инфузиони лек четврте генерације - уравнотежени изотонични детоксикујући инфузиони раствор на бази ћилибарне киселине. Има антихипоксично и антиоксидативно дејство. Реамберин активира антиоксидативни ензимски систем и инхибира процесе липидне пероксидације у исхемијским органима, вршећи мембрано-стабилизујући ефекат на ћелије мозга, јетре и бубрега; поред тога, има умерен диуретички ефекат.

Један од контроверзних аспеката интензивне неге у коматозним стањима је употреба глукокортикоида. Од објављивања рада Х. Дучија и К. Каца 1952. године, прописивање глукокортикоида за коматогену инсуфицијенцију јетре постало је обавезно. Многи истраживачи примећују висок ризик од развоја нежељених ефеката глукокортикоида - стимулацију катаболизма протеина са повећањем азотемије, развој септичних компликација и гастроинтестиналних улкуса.

К. Мајер (2000) сматра да су глукокортикоиди контраиндиковани код фулминантног хепатитиса.

Према клиничким запажањима, у педијатријској пракси, примена глукокортикоида пацијентима са малигним вирусним хепатитисом, посебно пре развоја коме, даје позитиван резултат и промовише преживљавање пацијената. Препоручљиво је спровести кратак (7-10-дневни) курс хормонске терапије, са максималном дозом глукокортикоида прописаном 1.-2. дана, након чега следи значајно смањење дозе лека током 4-7 дана.

Узимајући у обзир патогенетску улогу протеолитичких ензима у развоју аутолизе код фулминантног хепатитиса, у терапију малигних облика вирусног хепатитиса укључују се инхибитори протеолизе: апротинин (трасилол, гордокс, контрикал) у режиму дозирања одговарајућем узрасту.

Једна од метода лечења хепатичне коме је анестетичка заштита централног нервног система, заснована на употреби натријум оксибутирата. Овај лек не само да ублажава психомоторну агитацију, већ и успорава брзину прогресије коматозног стања. Основа анестетичке заштите централног нервног система је вероватно прекид зачараног круга патолошких импулса од центра ка периферији анестетиком, који се развијају код коматогене инсуфицијенције јетре.

У коматозним стањима, хемостаза се коригује употребом хепарина, фибриногена, аминокапроинске киселине и трансфузијом свеже замрзнуте плазме. Механизам терапијског дејства плазме повезан је са детоксикационим ефектом, корекцијом недостатка протеина плазме, што помаже у обезбеђивању транспорта, онкотске функције крви и нормализацији метаболичких процеса. Могу се користити и концентровани раствори албумина и протеина (комплекс свих протеинских фракција плазме). По свом хемодинамском ефекту, они су супериорнији од нативне плазме, што чини њихову употребу пожељнијом у корекцији хемодинамских поремећаја, церебралног и плућног едема.

Методе екстракорпоралне детоксикације као што су дијализа и хемоперфузија (хемосорпција) сорбентом коришћене су за лечење пацијената са фулминантном инсуфицијенцијом јетре. Ове методе значајно смањују манифестације енцефалопатије код хроничних болести јетре, али су неефикасне код пацијената са фулминантним хепатитисом.

Употреба плазмаферезе великог волумена са заменом 1 л/х плазме током 3 дана побољшава хемодинамске параметре и церебрални проток крви, смањује манифестације енцефалопатије, нивое серумског билирубина и нормализује протромбинско време код пацијената са фулминантном инсуфицијенцијом јетре. Међутим, није примећено смањење морталитета.

Вештачка јетра за малигни хепатитис

Ћелије људског хепатобластома и свињски хепатоцити се користе као вештачке јетре. Плазма или крв пацијента са фулминантном инсуфицијенцијом јетре пропушта се кроз мрежу танких, пропусних капиларних цеви смештених у комору која садржи културу хепатоцита. Сврха коришћења вештачке јетре је стварање услова за обнављање функције јетре пацијента или њену замену у припреми за трансплантацију донорског органа.

Употреба вештачке јетре је тек недавно почела, и потребно је разрадити многе техничке аспекте и параметре. Извештава се да се приликом коришћења система са свињским хепатоцитима код пацијената са фулминантном инсуфицијенцијом јетре примећује смањење интракранијалног притиска и стадијума енцефалопатије.

Остаје да се види да ли је могуће вратити функцију јетре пацијента уз помоћ вештачке јетре или ће то бити само палијативна метода да се добије на времену за припрему и спровођење трансплантације јетре.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Трансплантација јетре за фулминантни хепатитис

Трансплантација јетре се врши код пацијената са фулминантним хепатитисом са развојем коме који нису реаговали на терапијски третман. Сврха трансплантације је привремена замена функција јетре пацијента током периода опоравка и регенерације органа.

Прву операцију трансплантације јетре извршио је Т. Старцл 1963. године. Тренутно се трансплантације јетре редовно обављају у многим специјализованим медицинским центрима у иностранству и код нас.

У скоро свим случајевима говоримо о ортотопској трансплантацији, односно пресађивању донорске јетре на место уклоњене јетре примаоца.

Хетеротопска трансплантација јетре, код које се донорска јетра поставља у леву илијачну јаму као додатни орган, тренутно се користи само у неким центрима за лечење фулминантне инсуфицијенције јетре.

Развијене су индикације за трансплантацију јетре, контраиндикације, критеријуми за хитност операције и критеријуми за избор донора за донирање јетре. Након завршетка операције трансплантације јетре, пацијент се прима на одељење хируршког трансплантационог одељења, где је просечна дужина боравка у некомпликованом постоперативном периоду 3 недеље. Након отпуста са хируршког одељења, пацијент се пребацује на амбулантно посматрање терапеута-хепатолога.

Основа терапије у посттрансплантационом периоду је адекватна имуносупресија, која спречава одбацивање трансплантиране јетре.

Према СВ Готјеу и др. (2007), од прве трансплантације јетре у Русији (14. фебруара 1990. године), извршено је више од 200 таквих операција, укључујући 123 деце узраста од 6 месеци до 17 година. Неколико операција трансплантације јетре извршено је у хитним случајевима код пацијената са фулминантним вирусним хепатитисом. Аутори примећују високу стопу преживљавања пацијената након трансплантације јетре, која достиже 96,8%.

Треба нагласити да је трансплантација јетре технички сложена опсежна хируршка интервенција, која је једина реална могућност спасавања живота пацијента са фулминантном инсуфицијенцијом јетре у одсуству одговора пацијентовог организма на терапијске мере.

Употреба хепатопротективних лекова који садрже фосфолипиде у комплексном лечењу пацијената са малигним вирусним хепатитисом делује обећавајуће. Неопходно је да ови лекови имају високу биодоступност, односно да буду припремљени коришћењем нанотехнологије. Пример таквог лека је нанофосфолип, створен у лабораторији за наномедицину Истраживачког института за биомедицинску хемију „В. Н. Орехович“. У нанофосфолипу, молекули фосфолипида се налазе у најмањим гранулама величине 20 nm, док сви постојећи аналози лека (на пример, Есенцијале) се састоје од макрочестица које су за неколико редова величине веће. Могуће је сматрати употребу нанофосфолипа као „мембранског лепка“ за јачање ћелијских мембрана и спречавање ендотоксемије на ћелијском нивоу код фулминантног хепатитиса патогенетски оправданом.