Ендотелна дисфункција код пацијената са псоријазом и статини

Псоријаза је један од најважнијих медицинских и социјалних проблема савремене дерматологије. Значај ове болести је због њене високе популационе учесталости (2-3%), системских манифестација, отпорности на традиционалну терапију и значајног смањења квалитета живота пацијената.

Псоријаза је хронична рекурентна дерматоза мултифакторске природе, коју карактерише хиперпролиферација и оштећена диференцијација епидермалних ћелија, инфламаторна реакција у дермису. Болест карактерише често оштећење зглобова и могуће укључивање других органа у патолошки процес (срце и крвни судови, очи, црева, бубрези). Пажња посвећена овој болести је последица не само високог удела дерматоза међу другим кожним болестима, већ и повећања морбидитета, чешћих случајева тешког тока, оболевања младих људи, раног инвалидитета пацијената.

Псоријаза се тренутно сматра имунолошки посредованом инфламаторном болешћу коже. Имунолошки механизми развоја су Th-1 типа, при чему је ћелијски одговор праћен експресијом интерферона (IFN) γ, фактора некрозе тумора (TNF) α, производњом интерлеукина (IL) 1, 2, 6, 8, 17 итд.

Пацијенти са различитим имунолошки посредованим болестима, укључујући псоријазу, имају висок ризик од развоја „системских“ коморбидитета, као што су кардиоваскуларне болести (КВБ), гојазност, дијабетес, лимфом, мултипла склероза. Скоро половина пацијената са псоријазом старијих од 65 година има 2-3 коморбидне болести. Код псоријазе, пратеће кардиоваскуларне болести су чешће него у општој популацији (скоро 39% пацијената) - артеријска хипертензија (1,5 пута чешће), исхемијска болест срца итд. Код 14% младих пацијената са псоријазом, пратећа кардиоваскуларна патологија се бележи у виду различитих поремећаја ритма, мањих срчаних аномалија (пролапс митралног залистка, абнормално лоциране хорде), артеријске хипертензије.

Велика студија о преваленцији кардиоваскуларних болести обухватила је 130.000 историја болести пацијената са псоријазом. Код тешке псоријазе, артеријска хипертензија је утврђена код 20% (у контролној групи - 11,9%), дијабетес мелитус код 7,1% (у контролној групи - 3,3%), гојазност код 20,7% (у контролној - 13,2%), хиперлипидемија код 6% пацијената (у контролној - 3,3%). Код псоријазе се примећује већи проценат пушача - 30,1 (у контролној - 21,3%). Код блажих дерматоза, разлике у поређењу са контролом биле су мање изражене, али су задржале статистичку значајност. Слични подаци су добијени у анализи пацијената са псоријазом у студији EXPRESS-II са инфликсимабом. Учесталост дијабетес мелитуса била је 9,9%, артеријске хипертензије - 21,1%, хиперлипидемије - 18,4%, што значајно премашује показатеље у општој популацији. Идентификовано је неколико механизама повећаног артеријског притиска код псоријазе. Прво, примећена је већа производња ендотелина-1, снажног вазоконстрикторног фактора, од стране кератиноцита. Друго, повећани нивои оксидације слободних радикала код псоријазе доводе до оштећене ендотелне функције и биодоступности NO.

Европски научници, на основу ретроспективних података, тврде да је псоријаза независни фактор ризика за инфаркт миокарда. Штавише, највећи ризик од инфаркта миокарда је код младих пацијената са тешким манифестацијама псоријазе. Забележено је повећање ризика од смрти од кардиоваскуларних болести за 50% код младих људи који пате од псоријазе. Очекивани животни век таквих пацијената је краћи него код здравих људи: за 3,5 године за мушкарце и за 4,4 године за жене.

Псоријазу прати повећање срчане фреквенције и током дана и ноћу према Холтеровом мониторингу, суправентрикуларна аритмија. У тешким случајевима псоријазе развија се хиперкоагулационо стање.

Тромбоцити се везују за активиране ендотелне ћелије, луче бројне проинфламаторне цитокине, стварајући основу за рано формирање атеросклеротске плоче код псоријазе.

Претпоставља се да је развој коморбидних стања највероватније заснован на заједничкој патогенези придружених болести и не зависи од економских фактора, приступа медицинској нези итд. Упала игра кључну улогу у патогенези многих хроничних инфламаторних системских болести, укључујући псоријазу, реуматоидни артритис, системски еритематозни лупус, и у развоју атеросклерозе. У савременој доктрини псоријазе, значајна патогенетска улога се даје хроничној упали, која, уз имунопатолошку патогенетску „компоненту“ (имунопатолошку природу упале), доводи до метаболичких и васкуларних поремећаја.

Према клиничким студијама, сама псоријаза може бити фактор ризика за атеросклерозу, што је у складу са добро познатом идејом о улози хроничне системске упале у развоју болести. Клиничке и експерименталне студије су показале да кључну улогу у развоју атеросклерозе и псоријазе углавном играју исти цитокини (ИЛ-1, -6, ТНФ а, итд.). Разлог за повезаност псоријазе са атеросклерозом остаје предмет научне дебате, али у овим патолошким стањима може доћи до активације генерализоване неспецифичне упале и оштећења ендотела реактивним слободним радикалима, оксидованим липопротеинима ниске густине (ЛДЛ), високим хидростатским притиском, хипергликемијом итд. Дисфункција ендотела је један од универзалних механизама патогенезе многих болести, што доводи до убрзаног развоја ангиопатија, атеросклерозе итд.

У литератури постоји мало информација о функционалном стању васкуларног ендотела код псоријазе. Код мушких пацијената са псоријазом утврђено је повећање активности фон Вилебрандовог фактора, ендотелина I, посебно код распрострањеног процеса и у комбинацији са метаболичким синдромом. Дисфункција ендотела код пацијената са псоријазом и артеријском хипертензијом вероватно је последица кршења активности оксидативног метаболизма L-аргинина и манифестује се смањењем биодоступности NO и високим нивоом његове инактивације, стањем оксидативног стреса и кршењем антиоксидативног стања. Код пацијената са псоријазом, према ултразвуку, ендотелна функција је оштећена, слој интима-медија је задебљан у поређењу са здравим особама, што нам омогућава да псоријазу сматрамо независним фактором субклиничке атеросклерозе.

Оштећење ендотела може бити резултат различитих фактора, укључујући повишен хомоцистеин, ЛДЛ, инсулинску резистенцију итд., њихов ниво је у корелацији са ендотелном дисфункцијом. Акумулирани клинички и статистички подаци из студија потврђују чињенице о поремећајима метаболизма липида код псоријазе, карактеристичним за атеросклеротски процес. Дислипидемија типа IIb, која је била комбинована са тешком псоријазом, откривена је код 72,3% пацијената са псоријазом, а са кардиоваскуларним болестима код 60% пацијената. Атерогени серумски профил је примећен код мушких пацијената са псоријазом са истовременом артеријском хипертензијом. Поновљено оштећење ендотела (механички притисак на зидове крвних судова код артеријске хипертензије итд.) и повећан фокални прилив липопротеина у плазми су главни механизми атерогенезе.

Показали смо присуство ендотелне дисфункције код пацијената са обичном псоријазом на основу проучавања садржаја у крвном серуму неких фактора који оштећују ендотел и супстанци којима ендотел регулише раст крвних судова. Један од многих биохемијских маркера усмерених на идентификацију ендотелне дисфункције је Ц-реактивни протеин (CRP). Код пацијената са псоријазом утврђено је значајно повећање садржаја васкуларног ендотелног фактора раста (VEGF) у крви. Код 83,9% пацијената, ниво VEGF је прешао 200 pg/ml (више од 3 пута у поређењу са контролном групом). Степен промене овог индикатора зависио је од стадијума и преваленције дерматозе, присуства истовремене (кардиоваскуларне) патологије, поремећаја метаболизма липида. Значајно повећање садржаја CRP је примећено код пацијената са обичном псоријазом. Утврђена је директна корелација између нивоа CRP и PASI индекса. Проучавање параметара липидног спектра крвног серума омогућило нам је да утврдимо поремећаје метаболизма липида код 68% пацијената, поуздане разлике у TC, LDL-C, VLDL-C и TG код пацијената млађих и старијих од 45 година у поређењу са здравим особама (p < 0,05). Хиперхолестеролемија је откривена код 30,8% пацијената млађих од 45 година и 75,0% пацијената старијих од 45 година. Код 68% пацијената ниво LDL-C је био виши од нормалног, а хипертриглицеридемија је откривена код већине испитаника. Садржај HDL-C је био нижи него код здравих особа у 56% случајева, чешће код пацијената старијих од 45 година.

Избор лечења за пацијента са псоријазом обично се одређује тежином болести. Према неким проценама, локални третман је ефикасан код 60-75% пацијената, али у случају раширене псоријазе неопходна је додатна употреба фототерапије, системског лечења или комбинације оба. Све системске методе лечења псоријазе су дизајниране за кратке курсеве због значајног спектра клинички значајних нежељених ефеката лекова који се користе. Системска терапија не дозвољава контролу тока болести током дужег времена; пацијенти са тешким облицима псоријазе често су разочарани ниском ефикасношћу лечења. Потребно је напоменути ефекат системске терапије (цитостатика) псоријазе на стање васкуларног ендотела и, сходно томе, повећан ризик од развоја кардиоваскуларних компликација. Дакле, лечење метотрексатом, уз хепатотоксично дејство, прати значајно повећање нивоа хомоцистеина, једног од маркера ризика од развоја кардиоваскуларних болести. Неповољне промене у метаболизму липида су такође карактеристичне за терапију ацитретином. Циклоспорин има нефротоксични ефекат, изазива метаболичке поремећаје у облику хипертриглицеридемије и хиперхолестеролемије. Последњих година све више пажње се посвећује употреби инхибитора ХМГ-КоА редуктазе - статина код различитих хроничних инфламаторних болести. Код пацијената са реуматоидним артритисом утврђена је повољна повезаност између употребе статина (симвастатин, аторвастатин), активности болести и нивоа маркера инфламације - ЦРП, ИЛ-6 итд. Постоји мишљење да статини, који су средства за снижавање липида, такође имају низ додатних нелипидних, плеиотропних ефеката и могу се користити код пацијената са хроничним инфламаторним болестима коже (ограничена склеродерма, хронични еритематозни лупус). Органопротективни ефекти статина - побољшана ендотелна функција, смањени нивои маркера инфламације, разарање ткива - развијају се много брже од смањења садржаја ТЦ у крви. Код пацијената са хроничним инфламаторним болестима коже, једно од најважнијих у спровођењу механизама деловања статина су њихова имуномодулаторна својства. Статини имају способност да смање експресију и дејство различитих молекула на површини леукоцита, способни су да блокирају трансендотелну миграцију и хемотаксију неутрофила, секрецију неких проинфламаторних цитокина, као што су TNF a, INF y.

Године 2007. представљени су резултати прве студије симвастатина код пацијената са псоријазом. Терапија симвастатином код 7 пацијената током 8 недеља резултирала је поузданим смањењем PASI индекса за 47,3%, као и побољшањем квалитета живота према DLQJ скали. Лечење 48 пацијената са распрострањеном псоријазом и артеријском хипертензијом аторвастатином у комбинацији са стандардном терапијом значајно је смањило садржај TC, TG и LDL, и PASI индекс до краја 1. месеца лечења. До 6. месеца терапије забележено је даље повећање клиничког ефекта.

Розувастатин је статин најновије генерације, потпуно синтетички инхибитор ХМГ-КоА редуктазе. Лек има најдуже време полураспада међу свим статинима и једини је статин који се минимално метаболише системом цитохрома П450, те је стога вероватноћа његове интеракције са многим лековима мала. Ово својство розувастатина олакшава његову примену као део комплексне терапије код пацијената. Молекули розувастатина су хидрофилнији од молекула већине других статина, високо селективни за мембране хепатоцита и имају израженији инхибиторни ефекат на синтезу ЛДЛ-Ц него други статини. Једна од главних карактеристика розувастатина је његова ефикасност снижавања липида већ при почетној дози (10 мг дневно), која се повећава са повећањем дозе до максимума. Такође је утврђено да је лек у стању да поуздано повећа ниво ХДЛ-Ц, који је независни маркер кардиоваскуларног ризика, и у овом ефекту је супериорнији од аторвастатина. Моћан антиинфламаторни потенцијал розувастатина може се објаснити његовом способношћу да уђе у системску циркулацију у веома високим концентрацијама, док други статини „делују“ само у јетри.

Искуство примене розувастатина (у дози од 10 мг) у комбинованој терапији код 24 пацијента са обичном псоријазом старости 47-65 година указује не само на хиполипидемијски, већ и на антиинфламаторни ефекат лека до краја 4. недеље. Током терапије розувастатином добијено је поуздано смањење нивоа VEGF (за 36,2%) и CRP (за 54,4%), TC (за 25,3%), TG (за 32,6%), LDL-C (за 36,4%) у односу на вредности пре лечења. Забележено је поуздано смањење вредности PASI индекса (са 19,3±2,3 на 11,4±1,1 поена).

Треба напоменути да током узимања росувастатина нису откривени нежељени ефекти, као ни промене у нивоу јетрених трансаминаза, билирубина и глукозе у крви.

Дакле, терапија розувастатином је резултирала не само смањењем атерогених липидних фракција и фактора инфламације, већ и смањењем нивоа васкуларног ендотелног фактора раста. Одсуство корелације између CRP и VEGF сугерише да је смањење VEGF директан ефекат лека, а не ефекат посредован кроз дејство на липиде у крви и факторе инфламације. Сада је доказано да су ефекти статина вишеструки - позитивно утичу на липидни спектар, раст тумора, инхибирајући развој овог процеса, и имају повољан плеиотропни ефекат (укључујући побољшану ендотелну функцију, повећану биоактивност азот-оксида и могуће стабилизацију псоријатичног и атеросклеротског плака услед инхибиције ангиогенезе у њима). С обзиром на горе описане ефекте статина, као и безбедност њихове употребе, могућност оралне примене и релативно ниску цену, чини се прикладним да се користе код псоријазе.

ЕИ Сариан. Ендотелна дисфункција код пацијената са псоријазом и статинима // Међународни медицински часопис - бр. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]