Дијагноза моногених поремећаја

Моногени дефекти (одређени са једним геном) се чешће посматрају од хромозомских дефеката. Дијагноза болести обично почиње са анализом клиничких и биохемијских података, педигре пробанде (особа која је први открила дефект), врсту наслеђивања. Моногене болести могу имати аутоозомску доминантну, аутосомну рецесивну и Кс-везану врсту наслеђивања. Идентификоване су више од 4.000 моногених поремећаја.

Аутосомални доминантни поремећаји. Доминантне болести су наследне болести, које се манифестују у хетерозиготном стању, односно у присуству само једног аномалног гена (мутантног алела). За болести са аутосомном доминантном врстом наслеђивања карактеристичне су следеће карактеристике.

• Сваки је погодио једног од родитеља (изузев мутација које су настале де ново ).
• У погођеној особи која је удата за здравог супружника, у просеку половина деце је болесна, а друга половина је здрава.
• У здравој дјеци која су погођена, властита дјеца и унуци су здрави.
• Мушкарци и жене су под утјецајем исте фреквенције.
• Болест се манифестује у свакој генерацији.

Аутосомни рецесивни поремећаји се клинички манифестују само у хомозиготном стању, односно ако постоји мутација у оба алела овог генетског локуса. За болести са аутосомном рецесивном врстом наслеђивања карактеристичне су следеће карактеристике.

• Рођење болесног детета у фенотипски нормалне родитеље значи да отац и мајка су хетерозиготне за абнормалне ген [четвртина њихове деце ће бити запањени (хомозиготном за абнормалне ген), три четвртине - Здравље (две четвртине хетерозигота, хомозигота за једну четвртину нормалне гена)].
• Када особа уђе у брак са рецесивном болешћу и особом са нормалним генотипом, сва њихова дјеца ће бити фенотипски здрава, али хетерозиготна за патолошки ген.
• Када се пацијент и хетерозиготни носач удају, половина њихове дјеце ће бити болесна, полу здрава, али хетерозиготна за патолошки ген.
• Када се два пацијента са истом рецесивном болестом ожени, сва њихова дјеца ће бити болесна.
• Мушкарци и жене су под утјецајем исте фреквенције.
• Хетерозиготни појединци су фенотипски нормални, али су носиоци једне копије мутираног гена.

Кс-повезани поремећаји. Пошто су дефектни гени лоцирани на хромозому Кс, клиничке манифестације и тежина болести су различити код мушкараца и жена. Код жена постоје два хромозома Кс, тако да могу бити хетеро- или хомозиготни за мутантни ген, па вероватноћа развоја болести у њима зависи од његове рецесивности / доминације. Код мушкараца, само један хромозом Кс, па су наследили патолошку болест гена у свим случајевима, без обзира на рецесивност или доминацију дефектног гена.

За Кс-везано доминантно наследство, следеће карактеристике су карактеристичне.

• Погађени људи преносе болест свим својим кћеркама, али не и њиховим синовима.
• Хетерозиготне жене преносе болест половини своје дјеце, без обзира на њихов спол.
• Хомозиготне жене преносе болест својој деци.

За Кс-везано рецесивно наследство карактеристичне су следеће карактеристике.

• Скоро искључиво мушкарци су болесни.
• Мутација се увек преноси кроз хетерозиготну мајку, која је фенотипски здрава.
• Болестан човек не преноси болест својим синовима.
• Све ћерке болесног човека ће бити хетерозиготни носачи.
• Женска носилац преноси болест на пола својих синова, ниједна од њених ћерки неће бити болесна, али пола њих ће бити носиоци.

Да би се дијагностиковале моногене наследне болести, кориштене су методе директне и индиректне ДНК дијагностике. Употреба директних дијагностичких метода је могућа само за клониране гене са познатом нуклеотидном секвенцом кодне ДНК пуне дужине. Када се користе директне методе (ДНА сонде, ПЦР), предмет молекуларне анализе је сам ген, тачније мутација овог гена, чија је идентификација основни истраживачки задатак. Употреба овог приступа је нарочито ефикасна у присуству тачних информација о природи, учесталости и локализацији најчешћих (фреквентно доминантних) мутација одговарајућих гена. Главна предност директне методе је висока, до 100% тачности дијагнозе.

Ипак, постоји огроман број моногених наследних болести за које нису утврђене мутације или нису пронађене главне (главне, најчешће) мутације у популацијама које су под студијом. Поред тога, у скоро свим моногеним болестима, поред великих мутација, постоје и бројне мање (ретке) мутације. На крају, увек постоји могућност присуства непознатих мутација код пацијента, што не дозвољава употребу директних метода. У таквим случајевима се користе индиректне (индиректне) методе молекуларне дијагностике. Индиректна приступ се заснива на идентификацији гена повезане полиморфних маркера, који дају снагу да идентификује хромозома носе мутирани ген у породицама са високим ризиком, односно родитеља пацијента и његове уже породице.

Већина најчешћих моногених дефеката манифестују се метаболички поремећаји. Стога је развијена и препоручена за употребу научна група СЗО следећа класификација моногених наследних метаболичких болести.

• Наследни поремећаји метаболизма аминокиселина.
• Наследни поремећаји метаболизма угљених хидрата.
• Наследни поремећаји липидног метаболизма.
• Наследни поремећаји стероидне размене.
• Наследни поремећаји у размени пурина и пиримидина.
• Наследни поремећаји размене везивног ткива.
• Наследни поремећаји размене хема и порфирина.
• Наследни метаболички поремећаји у еритроцитима.
• Наследни метаболички поремећаји.
• Наследни поремећаји метаболизма билирубина.
• Наследни поремећаји апсорпције у дигестивном тракту.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],