Дијагноза моногенских поремећаја

Моногени дефекти (одређени једним геном) се примећују чешће него хромозомски. Дијагноза болести обично почиње анализом клиничких и биохемијских података, родослова пробанда (особе код које је дефект први пут откривен) и типа наслеђивања. Моногене болести могу имати аутозомно доминантне, аутозомно рецесивне и X-везане типове наслеђивања. Тренутно је идентификовано више од 4.000 моногених поремећаја.

Аутозомно доминантни поремећаји. Доминантни поремећаји су наследне болести које се манифестују у хетерозиготном стању, тј. у присуству само једног абнормалног гена (мутантног алела). Следеће карактеристике су карактеристичне за болести са аутозомно доминантним типом наслеђивања.

• Свака погођена особа има једног погођеног родитеља (осим мутација које су настале de novo ).
• Оболела особа у браку са здравим супружником има, у просеку, половину деце болесну, а другу половину здраву.
• Здрава деца оболеле особе имају здраву децу и унуке.
• Мушкарци и жене су погођени са једнаком учесталошћу.
• Болест се манифестује у свакој генерацији.

Аутозомно рецесивни поремећаји се клинички манифестују само у хомозиготном стању, односно у присуству мутације у оба алела датог генетског локуса. Следеће карактеристике су карактеристичне за болести са аутозомно рецесивним типом наслеђивања.

• Рођење болесног детета код фенотипски здравих родитеља значи да су отац и мајка хетерозиготни за патолошки ген [четвртина њихове деце ће бити погођена (хомозиготи за патолошки ген), три четвртине ће бити здраве (две четвртине хетерозигота, четвртина хомозигота за нормални ген)].
• Ако особа са рецесивном болешћу ступи у брак са особом са нормалним генотипом, сва њихова деца ће бити фенотипски здрава, али хетерозиготна за патолошки ген.
• Ако се болесна особа и хетерозиготни носилац венчају, половина њихове деце ће бити болесна, а половина здрава, али хетерозиготна за патолошки ген.
• Ако се две особе са истом рецесивном болешћу венчају, сва њихова деца ће бити болесна.
• Мушкарци и жене су погођени са једнаком учесталошћу.
• Хетерозиготне јединке су фенотипски нормалне, али носе једну копију мутантног гена.

X-везани поремећаји. Пошто се дефектни гени налазе на X хромозому, клиничке манифестације и тежина болести се разликују код мушкараца и жена. Жене имају два X хромозома, тако да могу бити хетерозиготне или хомозиготне за мутирани ген, стога вероватноћа развоја болести код њих зависи од његове рецесивности/доминације. Мушкарци имају само један X хромозом, тако да ако наследе патолошки ген, развијају болест у свим случајевима, без обзира на рецесивност или доминацију дефектног гена.

Следеће карактеристике су карактеристичне за X-везано доминантно наслеђивање.

• Оболели мушкарци преносе болест на све своје ћерке, али не и на синове.
• Хетерозиготне жене преносе болест на половину своје деце, без обзира на пол.
• Хомозиготне жене преносе болест на сву своју децу.

Следеће карактеристике су карактеристичне за X-везано рецесивно наслеђивање.

• Готово искључиво су погођени мушкарци.
• Мутација се увек преноси преко хетерозиготне мајке која је фенотипски здрава.
• Болестан човек никада не преноси болест на своје синове.
• Све ћерке оболелог мушкарца биће хетерозиготни носиоци.
• Женски носилац преноси болест на половину својих синова, ниједна од њених ћерки неће бити болесна, али половина њих ће бити носиоци.

Директна и индиректна ДНК дијагностика се користе за дијагностиковање моногених наследних болести. Директне дијагностичке методе су могуће само за клониране гене са познатом нуклеотидном секвенцом ДНК пуне дужине. Приликом коришћења директних метода (ДНК сонде, ПЦР), објекат молекуларне анализе је сам ген, или прецизније, мутација овог гена, чија је идентификација главни циљ проучавања. Употреба овог приступа је посебно ефикасна у присуству тачних информација о природи, учесталости и локализацији најчешћих (доминантних по учесталости) мутација одговарајућих гена. Главна предност директне методе је њена висока, до 100%, дијагностичка тачност.

Међутим, постоји велики број моногенских наследних болести за које мутације нису утврђене или главне (главне, најчешће) мутације нису пронађене у популацијама које су предмет студије. Поред тога, код скоро свих моногенских болести, поред главних мутација, постоје и бројне мање (ретке) мутације. Коначно, увек постоји могућност да пацијент има непознате мутације, што не дозвољава употребу директних метода. У таквим случајевима користе се индиректне (индиректне) методе молекуларне дијагностике. Индиректни приступ се заснива на детекцији полиморфних маркера повезаних са генима, који се користе за идентификацију хромозома који носе мутирани ген у породицама високог ризика, тј. код родитеља и непосредних рођака пацијента.

Већина најчешћих моногенских дефеката манифестује се као метаболички поремећаји. Стога је научна група СЗО развила и препоручила за практичну употребу следећу класификацију моногенских наследних метаболичких болести.

• Наследни поремећаји метаболизма аминокиселина.
• Наследни поремећаји метаболизма угљених хидрата.
• Наследни поремећаји метаболизма липида.
• Наследни поремећаји метаболизма стероида.
• Наследни поремећаји метаболизма пурина и пиримидина.
• Наследни поремећаји метаболизма везивног ткива.
• Наследни поремећаји метаболизма хема и порфирина.
• Наследни поремећаји метаболизма црвених крвних зрнаца.
• Наследни поремећаји метаболизма метала.
• Наследни поремећаји метаболизма билирубина.
• Наследни поремећаји апсорпције у гастроинтестиналном тракту.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]