Болест од лекова у проблему нежељених реакција на лекове: тренутно стање

У двадесетом веку, нежељени ефекти лекова и болести изазване лековима и даље су најхитнији медицински и друштвени проблеми.

Према подацима СЗО, нежељени ефекти лекова тренутно су на 5. месту у свету, после кардиоваскуларних, онколошких, плућних болести и повреда.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци болести изазваних дрогама

Разлози за годишњи стални пораст случајева нежељених реакција на лекове и болести изазваних лековима су:

• кршење екологије животне средине;
• присуство пестицида, конзерванса, антибиотика и хормонских средстава у прехрамбеним производима;
• трајање курса лечења лековима (ЛП) за многе болести;
• полифармација (на позадини стреса, урбанизације, хемикализације индустрије, пољопривреде и свакодневног живота);
• самолечење;
• неодговорност државне политике у питањима продаје лекова (без рецепта);
• фармаколошки бум (раст производње брендираних лекова, генеричких лекова, дијететских суплемената).

Фармацеутски бум сведоче бројке о употреби на фармацеутском тржишту Украјине више од 7 хиљада лекова у 15 хиљада дозних облика, које производи 76 земаља света. Ове податке потврђују обими продаје лекова домаће и стране производње у апотекама у новчаном, физичком смислу и доларском еквиваленту.

Од свих манифестација нежељених ефеката лекова, према подацима Украјинског центра за проучавање ПДЛС-а, 73% су алергијске реакције, 21% су нежељени ефекти повезани са фармаколошким дејством лекова, а 6% су друге манифестације. У дерматовенерологији, најчешће забележене манифестације нежељених ефеката лекова укључују:

• праве алергијске реакције (лековита и серумска болест) - 1-30%;
• токсично-алергијске реакције - 19%;
• псеудоалергијске реакције - 50-84%;
• фармакофобија - нема података.

Упркос дугој историји проблема нежељених ефеката лекова и болести изазваних лековима, још увек постоји много нерешених и дискутабилних питања: недостатак званичне статистике, недостатак јединственог погледа на њихову терминологију и класификацију, неусклађеност домаће терминологије правих алергијских реакција на лекове са терминологијом МКБ-10. ревизије, питања дијагностиковања нежељених ефеката лекова и болести изазваних лековима, а посебно, препоручљивост извођења кожних тестова са лековима пре операције и почетка антибиотске терапије, питања терапије болести изазваних лековима.

Тренутно, званична статистика је само врх леденог брега, јер се практично не води.

Не постоји општеприхваћена класификација нежељених реакција на лекове. Главни приступи (етиолошки и клиничко-дескриптивни), који су раније коришћени при састављању класификација, нису били применљиви у овом случају, јер је познато да исти лек може изазвати различите клиничке слике и обрнуто. Стога се патогенетски принцип најчешће користи као основа за тренутно постојеће класификације нежељених реакција на лекове. Класификација која најбоље одговара савременим концептима је она која разликује:

• фармаколошки нежељени ефекат;
• токсични споредни ефекат;
• нежељени ефекат узрокован поремећајем имуног система;
• псеудоалергијске реакције на лекове;
• канцерогени ефекат;
• мутагени ефекат;
• тератогени ефекат;
• нежељени ефекти узроковани масивном бактериолизом или променама у екологији микроба (Јариш-Херксхајмерова реакција, кандидијаза, дисбактериоза);
• зависност од дрога (зависност од дрога и злоупотреба супстанци, толеранција, синдром одвикавања, психогене реакције и психофобија).

У клиничкој пракси, од свих врста нежељених ефеката фармакотерапије, најраспрострањеније су реакције изазване поремећајем имуног система организма, такозване праве алергијске реакције. Међутим, питање њихове терминологије је и даље дискутабилно. Ако су Е. А. Аркин (1901), Е. М. Тарејев (1955), Е. Ја. Северова (1968), Г. Мајдраков, П. Попхристов (1973), Н. М. Грачева (1978) манифестације правих алергијских реакција на лекове називали „болешћу лекова“, сматрајући је аналогом „серумске болести“, онда су други истраживачи - алергијом на лекове, токсикодермијом. У међувремену, према дугогодишњим клиничким посматрањима и експерименталним студијама које је спровео наш институт, постоје разлози да се праве алергијске реакције на лекове сматрају не симптомом или синдромом, већ независном мултифакторском болешћу - као секундарном болешћу која се развија на позадини било ког патолошког процеса и поновљене примене просечних терапијских доза лекова, узрокованом не толико фармаколошким карактеристикама лека колико карактеристикама имуног система пацијента и његовом конституционалном и генетском предиспозицијом. Резултати студија указују да су са развојем болести изазваних лековима сви системи организма укључени у патолошки процес, упркос чињеници да клинички болест може да се одвија са претежним оштећењем једног од њих, најчешће коже. Зато је болест изазвана лековима, заједно са клиничарима свих специјалности, од посебног интереса првенствено за дерматологе.

Развој болести изазване лековима заснива се на имунолошким механизмима који у потпуности одговарају обрасцима било којих других алергијских реакција на антиген. Стога се у току болести изазване лековима, као и у току било ког алергијског процеса, разликују три фазе: имунолошка, патохемијска и патофизиолошка (или фаза клиничких манифестација). Карактеристике болести изазване лековима манифестују се само у имунолошкој фази и састоје се у чињеници да се у овој фази лек претвара из хаптена у пуноправни антиген, на који p-лимфоцити почињу да производе антитела и сензибилизоване лимфоците у великим количинама. Што више антигена уђе у организам, то је већа концентрација антитела и сензибилизованих лимфоцита. У морфолошком и функционалном погледу, сензибилизоване ћелије се не разликују од нормалних, а сензибилизована особа је практично здрава док алерген поново не уђе у њен организам и не дође до реакција антиген-антитело, праћених масивним ослобађањем медијатора и патофизиолошким поремећајима.

Развој алергијског процеса код болести изазваних лековима обично се одвија према четири типа алергијских реакција. У овом случају, IgE-зависну дегранулацију покрећу само специфични алергени, који се већ у телу везују за IgE молекуле фиксиране на површини базофила и мастоцита захваљујући посебном рецептору високог афинитета према Fc фрагменту IgE. Заузврат, везивање специфичног алергена за IgE формира сигнал који се преноси кроз рецепторе и укључује биохемијски механизам активације како мембранских фосфолипида са производњом инозитол трифосфата и диацилглицерола, тако и фосфокиназе са накнадном фосфорилацијом различитих цитоплазматских протеина. Ови процеси мењају однос цАМП и цГМП и доводе до повећања садржаја цитозолног калцијума, што подстиче кретање базофилних гранула на површину ћелије. Мембране гранула и ћелијска мембрана се спајају, а садржај гранула се ослобађа у екстрацелуларни простор. Током процеса дегранулације базофила и мастоцита периферне крви, поклапајући се са патохемијском фазом алергијске реакције, медијатори (хистамин, брадикинин, серотонин) и различити цитокини се ослобађају у великим количинама. У зависности од локализације комплекса антиген-антитело (IgE-мастоцити или базофили периферне крви) на одређеном шок органу, могу се развити различите клиничке манифестације болести изазване лековима.

За разлику од болести изазване лековима, псеудоалергијске реакције немају имунолошки стадијум, те стога се њихови патохемијски и патофизиолошки стадијуми одвијају без учешћа алергијских IgE антитела уз прекомерно ослобађање медијатора, што се одвија на неспецифичан начин. У патогенези овог прекомерног неспецифичног ослобађања медијатора код псеудоалергије учествују три групе механизама: хистамин; поремећаји активације система комплемента; поремећаји метаболизма арахидонске киселине. У сваком конкретном случају, водећа улога се даје једном од ових механизама. Упркос разликама у патогенези болести изазване лековима и псеудоалергијских реакција, у патохемијском стадијуму у оба случаја ослобађају се исти медијатори, што узрокује исте клиничке симптоме и изузетно отежава њихову диференцијалну дијагнозу.

Код болести изазване лековима, поред промена у имунолошкој хомеостази, поремећени су: неуроендокрина регулација, процеси липидне пероксидације и антиоксидативна заштита. Последњих година проучавана је улога периферне везе еритрона у патогенези болести изазване лековима, што је омогућило да се идентификује повећање хетерогености популације циркулишућих еритроцита са превлашћу њихових макроформи, промена баријерних функција еритроцитних мембрана, прерасподела градијената калијум-натријума између плазме и еритроцита, што се манифестује губитком вишка калијума и повећањем уласка јона натријума у ћелије и указује на кршење јоно-транспортне функције еритроцита. Истовремено, откривена је зависност индикатора који карактеришу физичко-хемијска својства еритроцита од клиничких симптома болести изазване лековима. Анализа ових студија указује да су еритроцити осетљива веза у периферном систему еритрона у механизмима развоја болести изазване лековима и, стога, њихови морфометријски индикатори, као и функционално стање њихових мембрана, могу бити укључени у алгоритам за испитивање пацијената. Ови подаци су послужили као основа за развој биофизичких метода за експресну дијагностику болести изазваних лековима, заснованих на мерењу нивоа апсорпције ултразвука еритроцитима, као и процени брзине седиментације еритроцита у присуству сумњивих алергена на лекове, које се повољно пореде са традиционалним имунолошким тестовима, јер су осетљивије и омогућавају да се дијагностика спроведе за 20-30 минута.

У патогенези болести изазване лековима утврђена је улога синдрома ендогене интоксикације, што доказује висок ниво пептида средње молекулске величине, као и појава фракције А са субфракцијама Al, A2, A3, одсутним код практично здравих особа, током њихове хроматографске анализе. Структура гена који контролишу механизме фармаколошког одговора и одговорни су за синтезу имуноглобулина Е и развој сензибилизације се мења. Истовремено, повољни услови за развој сензибилизације јављају се углавном код особа са посебним фенотипом ензимских система, на пример, са смањеном активношћу ацетилтрансферазе јетре или ензима глукоза-6-фосфат дехидрогеназе еритроцита, стога је сада, више него икад, изузетно важно проучавати фенотип у патогенези болести изазване лековима - спољашње манифестације генотипа, односно скуп знакова код особа које су склоне развоју алергијских реакција на лекове.

Разноликост имунолошких типова код болести изазваних лековима изражава се полиморфизмом клиничких манифестација - генерализоване (мултисистемске) лезије (анафилактички шок и анафилактоидна стања, серумска болест и серум-сличне болести, лимфаденопатије, лекарствена грозница)

• са претежним лезијама коже:
• често се јављају (као што су уртикарија и Квинкеов едем; Жибертова питиријазис розеа, екцем, разни егзантеми),
• ређе (као што су мултиформни ексудативни еритем; везикуларни осипи који подсећају на Духингов дерматитис; васкулитис; дерматомиозитис), ретке (Лајелов синдром; Стивенс-Џонсонов синдром);
• са претежним оштећењем појединачних органа (плућа, срце, јетра, бубрези, гастроинтестинални тракт);
• са претежним оштећењем хематопоетских органа (тромбоцитопенија, еозинофилија, хемолитичка анемија, агранулоцитоза);
• са претежним оштећењем нервног система (енцефаломијелитис, периферни неуритис).

Међутим, још увек не постоји јединствен став о клиничкој класификацији болести изазваних лековима.

Одсуство у МКБ-10 термина који обједињује манифестације правих алергијских реакција на лекове указује, прво, на неслагање између међународне и наше терминологије, а друго, заправо не дозвољава статистику и приморава нас да проучавамо распрострањеност нежељених ефеката фармакотерапије углавном по броју захтева.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Дијагноза болести изазване лековима

Са карактеристичном алерголошком анамнезом и типичним клиничким манифестацијама, дијагноза болести изазване лековима не изазива тешкоће. Дијагноза се брзо и лако потврђује када постоји привремена веза између узимања лекова и развоја алергијског процеса, циклична природа процеса и његова прилично брза ремисија након повлачења слабо подношљивог лека. У међувремену, тешкоће у диференцијалној дијагнози болести изазване лековима и основне болести, за чију компликацију се често узима, нису неуобичајене, будући да кожни симптоми болести изазване лековима имају велику сличност са клиничком сликом многих правих дерматоза, неких заразних болести, као и токсичних и псеудоалергијских реакција.

Узимајући у обзир горе наведено, користи се корак-по-корак дијагноза болести изазване лековима:

• процена података о анамнези алергија и клиничких критеријума за болести изазване лековима;
• процена резултата клиничког и лабораторијског прегледа;
• процена специфичног имунолошког прегледа ради идентификације етиолошког фактора алергијског процеса;
• диференцијална дијагноза између правих и псеудоалергијских реакција на лекове;
• диференцијална дијагноза болести изазваних лековима и токсичних реакција;
• диференцијална дијагностика болести изазваних лековима и неких заразних болести (мале богиње, шарлах, рубеола, овчије богиње, секундарни рани свежи и рекурентни сифилис);
• диференцијална дијагноза болести изазване лековима и правих дерматоза;
• диференцијална дијагноза болести изазваних дрогама и психогених реакција (психофобија).

Дијагноза правих и псеудоалергијских реакција заснива се првенствено на субјективним критеријумима њихових разлика (код псеудоалергије, према алерголошкој анамнези, не постоји период сензибилизације; трајање псеудоалергијских реакција је краткотрајно; нема поновљених реакција при употреби хемијски сличних лекова). Од објективних диференцијално-дијагностичких критеријума, може се ослонити само на резултате имунолошких тестова специфичних за епрувету, који су, код псеудоалергијских реакција на лекове, обично негативни.

Токсични нежељени ефекти лекова се манифестују као:

• предозирање лековима; акумулација лекова услед оштећене елиминације изазване отказивањем јетре и бубрега; откривање ензимопатија, које карактерише успоравање метаболизма терапијских доза лекова.
• Позитиван интрадермални тест са физиолошким раствором указује на психофобију.
• Највише контроверзи настаје приликом успостављања етиолошке дијагнозе болести изазване лековима.
• По правилу, етиолошка дијагноза болести изазване лековима се спроводи помоћу:
• провокативни тестови (сублингвални тест, назални тест, кожни тестови);
• специфични имунолошки и биофизички тестови.

Од провокативних тестова, сублингвални, назални и коњунктивални тестови се релативно ретко изводе, иако нису описани случајеви алергијских компликација. Традиционално се шире користи постепено одређивање стадија капљицама, апликацијом, скарификацијом и интрадермалним тестовима, чија је дијагностичка вредност дискутабилна већ неколико деценија. Уз противнике употребе кожних тестова у сврху прогнозе и дијагностике болести изазваних лековима, чак и они који се ослањају на њихово одређивање стадија признају њихову нецелесообразност, повезану са опасношћу по живот пацијента и ниским информативним садржајем због развоја лажно позитивних и лажно негативних реакција. У међувремену, последњих година издат је нацрт нове наредбе о побољшању дијагностике болести изазваних лековима, у којој се акценат дијагностике и даље ставља на кожне тестове.

Најчешћи узроци лажно позитивних реакција кожних тестова су: повећана осетљивост кожних капилара на механичку иритацију; неспецифично иритирајуће дејство алергена због њихове неправилне припреме (алерген треба да буде изотоничан и да има неутралну реакцију); тешкоће у дозирању примењеног алергена; осетљивост на конзервансе (фенол, глицерин, тимеросал); металергијске реакције (позитивне реакције у одређеном добу године са алергенима на које пацијенти не реагују у другим периодима године); присуство заједничких алергених група између неких алергена; употреба нестандардизованих раствора за разблаживање лекова.

Следећи су познати узроци лажно негативних реакција: одсуство неопходног медицинског алергена; губитак алергених својстава лека због његовог дуготрајног и неправилног складиштења или током процеса разблаживања, пошто још увек не постоје стандардизовани медицински алергени; одсуство или смањена осетљивост коже пацијента узрокована:

• одсуство антитела која сензибилизују кожу;
• рана фаза развоја преосетљивости;
• смањење резерви антитела током или након погоршања болести;
• смањена реактивност коже повезана са оштећеним снабдевањем крвљу, отоком, дехидрацијом, излагањем ултраљубичастом зрачењу и старошћу;
• које пацијент узима непосредно пре тестирања антихистаминика.

Важан фактор који ограничава употребу кожних тестова са лековима је њихова релативна дијагностичка вредност, јер регистрација њихових позитивних резултата донекле указује на присуство алергије, а негативни никако не указују на одсуство алергијског стања код пацијента. Ова чињеница се може објаснити чињеницом да су, прво, већина лекова хаптени - непотпуни алергени који постају потпуни тек када се вежу за албумине у серуму крви. Зато није увек могуће поново створити реакцију на кожи адекватну оној која се јавља у телу пацијента. Друго, скоро сви лекови пролазе кроз низ метаболичких трансформација у телу, а сензибилизација се развија, по правилу, не на сам лек, већ на његове метаболите, што се такође може навести као негативна реакција на лек који се тестира.

Поред њиховог ниског информативног садржаја и релативне дијагностичке вредности, постоје многе друге контраиндикације за кожне тестове, а главне су: акутна фаза било које алергијске болести; анамнеза анафилактичког шока, Лајеловог синдрома, Стивенс-Џонсоновог синдрома; акутне интеркурентне заразне болести; погоршање истовремених хроничних болести; декомпензована стања код болести срца, јетре, бубрега; болести крви, онколошке, системске и аутоимуне болести; конвулзивни синдром, нервне и менталне болести; туберкулоза и конверзија туберкулинског теста; тиреотоксикоза; тешки дијабетес мелитус; трудноћа, дојење, прва 2-3 дана менструалног циклуса; старост млађа од три године; период лечења антихистаминицима, мембранским стабилизаторима, хормонима, бронходилататорима.

Једна од важних тачака које ограничавају употребу кожних тестова је немогућност предвиђања развоја нежељених ефеката који нису посредовани имуноглобулином Е. Спровођење кожних тестова је компликовано непогодношћу нерастворљивих лекова за њих, као и трајањем њихове примене када се спроводи у фазама, посебно имајући у виду да се тест у било којој модификацији може обавити само са једним леком дневно, а његова дијагностичка вредност је ограничена на кратак временски период. Очигледно је да, узимајући у обзир све недостатке кожних тестова са лековима, они нису укључени у дијагностичке стандарде, односно у листу обавезних метода за испитивање пацијената са акутним токсико-алергијским реакцијама на лекове, које препоручују Институт за имунологију Министарства здравља Руске Федерације и Руско удружење алерголога и клиничких имунолога. У међувремену, у бројним публикацијама не само из прошлих већ и из последњих година, укључујући и законодавне документе Украјине, кожни тестови се и даље препоручују како у сврху успостављања етиолошке дијагнозе болести изазване лековима, тако и у сврху њеног предвиђања пре почетка лечења, посебно пре примене ињекционе антибиотске терапије. Дакле, према наредби Министарства здравља и Академије медицинских наука Украјине од 02.04.2002. бр. 127 „О организационим мерама за имплементацију савремених технологија за дијагнозу и лечење алергијских болести“ и додатку бр. 2 који је приложен уз њу у облику Упутства о поступку за спровођење дијагностике алергије на лекове у свим медицинским и превентивним установама, приликом прописивања лечења пацијентима који користе ињекционе антибиотике и анестетике, регулисани су обавезни кожни тестови како би се спречиле компликације фармакотерапије. Према упутству, антибиотик се разблажује сертификованим раствором тако да 1 мл садржи 1000 јединица одговарајућег антибиотика. Кожни тест се изводи на подлактици, након брисања коже 70% раствором етил алкохола и одступања 10 цм од прегиба лакта, са размаком од 2 цм између тестова, и истовремено са не више од 3-4 лека, као и паралелно са позитивним (0,01% раствор хистамина) и негативним (течност за разблаживање) контролама. Препоручује се углавном извођење прицк теста, који је, за разлику од скарификационог теста, уједначенији, специфичнији, естетскији, економичнији, мање опасан и трауматичнији. Ради додатног повећања информативног садржаја кожног тестирања, препоручује се извођење ротационог прицк теста, чија је суштина да се након убода коже, посебна ланцета фиксира до 3 секунде, а затим се слободно ротира 180 степени у једном смеру и 180 степени у другом. Реакција се бележи након 20 минута (са негативном реакцијом - нема хиперемије, са сумњивом реакцијом - хиперемија 1-2 мм,са позитивном реакцијом - 3-7 мм, са позитивном реакцијом - 8-12 мм, у случају хиперергичне реакције - 13 мм или више).

У Упутству о поступку за спровођење дијагностике алергија на лекове, поред дискутабилне природе питања легитимности коришћења кожних тестова са лековима у ову сврху, постоје многе друге контроверзне тачке у вези са технологијом њиховог спровођења. Тако, према упутству, тест провокације коже може се извршити у случају алергијске реакције реагинског типа, док су у случају реакције цитотоксичног и имунокомплексног типа назначени лабораторијски тестови, а у случају реакције одложене преосетљивости - лабораторијски тестови и апликативни тестови. Међутим, како показују клиничка запажања, пре почетка ињекционе антибиотске терапије, једноставно је немогуће унапред предвидети врсту алергијске реакције код пацијента са неоптерећеном алерголошком анамнезом, ако се ова реакција изненада развије.

Ништа мање контроверзна није ни индикација о могућности спровођења кожног тестирања истовремено са 3-4 лека, јер постоје супротстављена мишљења о овом питању, према којима се кожни тест може обавити само са једним леком истог дана.

Сумњиво је да ли је могуће спровести постулат упутства да се кожне тестове лековима треба спроводити под надзором алерголога или лекара који су прошли посебну алерголошку обуку, укључујући мере за пружање реанимационе неге пацијентима са анафилаксијом. У Украјини постоји ограничен број таквих специјалиста, представљених само лекарима градских и регионалних алерголошких ординација и болница, и стога ће кожне тестове лековима у свим медицинским и превентивним установама, према регулаторним документима, спроводити, као и раније, необучени медицински радници. У ствари, регулаторни документ о организацији алерголошке службе у Украјини нема економску основу за његову примену, јер је, с обзиром на економску ситуацију у земљи, тренутно једнако нереално обучавати специјалисте компетентне у алергологији за све медицинске установе, као што је нереално обезбедити ове установе инструментима и стандардизованим комплетима лекова за скрининг дијагностику.

Узимајући у обзир све недостатке и контраиндикације кожних тестова, као и годишњи пораст алергијских и псеудоалергијских реакција на лекове, препоручљивост њихове употребе са антибиотицима пре почетка ињекционе антибиотске терапије је упитна, како код пацијената са уобичајеним дерматозама са компликованом пиодермом, тако и код пацијената са полно преносивим инфекцијама, у акутном или субакутном периоду њихове болести. У међувремену, упркос свим контраиндикацијама и опасностима кожних тестова, као и њиховом ниском информативном садржају, законодавни документи који се тичу дерматовенеролошке службе и даље инсистирају на препоручљивости њихове употребе пре почетка антибиотске терапије, о чему сведочи нацрт нове наредбе коју су објавили Министарство здравља и Национална академија медицинских наука Украјине о унапређењу дијагнозе болести изазваних лековима, у којој је нагласак и даље на кожним тестовима.

По нашем мишљењу, пошто кожни тестови са лековима имају много контраиндикација и ограничења, а такође су опасни по живот пацијената и често оптерећени могућношћу добијања лажно позитивних и лажно негативних резултата, сврсисходније је користити специфичне имунолошке тестове приликом спровођења етиолошке дијагностике. Став према њима, као и према кожним тестовима, није ништа мање контроверзан због њихових недостатака: трајање спровођења; недостатак стандардизованих дијагностичких алергена лекова; тешкоће у набавци потребне материјалне базе (виваријум, радиоимунолошка лабораторија, флуоресцентни микроскоп, ензимски имунотест анализатор, тест системи итд.). Поред тога, треба узети у обзир да још увек не постоје стандардизовани дијагностички алергени лекова, због чега је неопходно радити са алергенима које карактеришу различити физичко-хемијски параметри, за које није увек могуће одабрати оптималне концентрације, као ни њихове раствараче. Стога су последњих година развијене биофизичке методе за брзу дијагностику болести изазваних лековима, које омогућавају да се етиолошка дијагностика спроведе у року од 20-30 минута, док скоро сви специфични имунолошки тестови захтевају дуго време за извођење.

Од таквих биофизичких метода етиолошке експресне дијагностике болести изазваних лековима, развијених у Државној установи „Институт за дерматологију и венерологију Националне академије медицинских наука Украјине“, треба напоменути следеће, на основу процене:

• максимални интензитет ултра-слабе луминесценције крвног серума претходно инкубираног са сумњивим алергеном на лек и индукованог водоник-пероксидом;
• брзина почетка хемолизе еритроцита у присуству сумњивих алергена на лекове;
• брзина седиментације еритроцита у присуству сумњивих алергена на лекове;
• ниво апсорпције ултразвука у еритроцитима претходно инкубираним са сумњивим алергеном на лек.

Поред тога, институт је развио дијагностичке уређаје за етиолошку експресну дијагностику проценом: брзине седиментације еритроцита (у сарадњи са Националним техничким универзитетом за радиоелектронику); нивоа апсорпције ултразвука еритроцитима претходно инкубираним са сумњивим алергеном на лек (у сарадњи са Харковском фабриком инструмената „Т. Г. Шевченко“).

Аутоматизовани информациони системи (АИС), развијени заједно са Харковским националним политехничким универзитетом и Харковским институтом за радиоелектронику, пружају велику помоћ у раној дијагнози болести изазваних лековима. Они омогућавају: идентификацију ризичних група; квантификацију степена ризика од алергијских дерматоза за сваку прегледану особу; процену психоемоционалног стања радника и запослених у предузећима; спровођење аутоматизоване професионалне селекције кандидата за запослење; вођење евиденције о болестима повезаним са радом и професионалним алергијским болестима; анализу ефикасности превентивних мера; давање препорука о избору индивидуалног превентивног комплекса у зависности од стања имунолошке хомеостазе и адаптивних и компензаторних могућности организма.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лечење болести изазване лековима

Лечење бронхитиса изазваног лековима је тешко због честе полисензибилизације чак и на кортикостероиде и антихистаминике. Заснива се на подацима о патогенетским механизмима и узимајући у обзир индивидуално стање. Лечење бронхитиса изазваног лековима спроводи се у две фазе. У првој фази лечења предузимају се мере за извођење пацијента из акутног стања, у чему је најефикаснија метода уклањање лека на који је пацијент сензибилизован из организма и околине, као и искључивање његове даље употребе, што није увек изводљиво. Главни лекови за акутне манифестације бронхитиса изазваног лековима у савременим условима и даље остају кортикостероиди. Важно место у терапији заузимају антихистаминици и мере усмерене на нормализацију равнотеже воде-електролита-протеина увођењем детоксикационих раствора (изотонични раствор, реополиглуцин, хемодез) и диуретика (лазикс, фуросемид, итд.). У међувремену, недостатак савремених ињекционих хипосензибилизирајућих лекова ствара потешкоће у пружању интензивне терапије пацијентима са анафилактичким шоком.

Важно место у лечењу болести изазваних лековима са акутним клиничким манифестацијама заузима спољашња терапија. Поред лосиона, широко се користе кортикостероидне масти и креме, чија ефикасност зависи не само од активног кортикостероида, већ и од његове базе. Посебну пажњу заслужују креме Адвантан, Елоком, Целестодерм Б, а у случају инфекције - Целестодерм са Гарамицином, Дипрогент.

Друга фаза лечења почиње у фази ремисије, током које се спроводи читав низ мера усмерених на промену реактивности пацијента и спречавање будућих рецидива. У случају полисензибилизације на лекове, која се често комбинује са алергијама на храну, бактерије, полен, сунце и хладноћу, индикована је неспецифична терапија, која користи традиционалне десензибилизујуће агенсе (кортикостероиди и антихистаминици, калцијум, натријум итд.). Од антихистаминика, предност се даје лековима друге генерације (кларитин, семпрекс, хисталонг) или треће генерације (телфаст, хистафен, ксизал), који имају висок афинитет и снагу везивања за ХИ рецепторе, што, уз одсуство седативног ефекта, омогућава употребу лекова једном дневно, током дужег времена без замене другим алтернативним антихистамиником. За пацијенте са историјом рекурентне болести изазване лековима, лек избора су тренутно антихистаминици треће генерације Телфаст, Гистафен, Ксизал, који су ослобођени нежељених ефеката лекова друге генерације - ефеката на централни нервни и кардиоваскуларни систем.

Ентеросорпција (активни угаљ, сорбогел, полифепан, ентеродез итд.) се успешно користи.

На основу података о неурохуморалној регулацији процеса имуногенезе, користе се лекови са адренергичким блокирајућим дејством - домаћи адренергички блокатори - пироксан и бутироксан, који селективно делују на адренергичке неуроне концентрисане у хипоталамусу.

Узимајући у обзир улогу аутономног нервног система у механизмима развоја болести изазваних лековима, ефикасно је прописати кватерон (дневна доза 0,04-0,06 г), који има нормализујући ефекат на дисфункцију аутономног нервног система због блокаде Х-холинергичких рецептора аутономних ганглија. Ефикасни су антиоксидативни лекови (витамини А, Е, Ц, итд.), акупунктура и њена варијетет - цигун терапија. Показана је шира употреба других немедикаментозних и физиотерапеутских метода лечења, као што су електросан, микроталасна терапија надбубрежних жлезда, магнетотерапија, ултразвучна терапија, УВФ терапија, електрофореза лекова, психотерапија, хипноза, климатотерапија, хипотермија итд.

Међу новим методама лечења болести изазваних лековима развијеним у институту, треба напоменути следеће:

• комплексно-секвенцијална метода, која се састоји од секвенцијалног дејства комплекса лекова на различите нивое интеграције тела, почевши од виших делова централног нервног система и завршавајући органима имуногенезе;
• метод лечења пацијената са алергијским дерматозама са компликованом алерголошком анамнезом, који обухвата примену ултразвука у пројекционо подручје надбубрежних жлезда, који се одликује тиме што се на тимусну жлезду додатно свакодневно примењује наизменично магнетно поље интензитета 1-2 W/cm2 током 10 минута, у константном режиму, док се ултразвук примењује сваког другог дана, коришћењем емитера пречника 4 cm, лабилне технике, импулсног режима, интензитета 0,4 W/cm2, трајање поступка је 5 минута са сваке стране док се не постигне клиничка ремисија;
• метод лечења пацијената са алергијама на лекове, укључујући прописивање комплекса фармаколошких средстава и физиотерапеутских утицаја, који се одликује чињеницом да се код праве алергије имунолошки конфликт нормализује прописивањем магнетне терапије трансцеребралном методом и ултразвуком на подручје пројекције тимуса, који се смењују сваког другог дана са микроталасном терапијом на подручје цервикалних симпатичких чворова и ултразвуком на подручје пројекције слезине, а код псеудоалергије коригују се кортико-хипоталамусно-хипофизни односи и функција јетре прописивањем магнетне терапије на подручје оковратника и ултразвуком на подручје пројекције јетре, ниво хистамина - антихистаминицима, ниво незасићених масних киселина - антагонистима калцијума, и активност комплемента - инхибиторима протеолизе, понављајући режиме лечења док се не постигне клиничка ремисија;
• метод лечења пацијената са алергијским дерматозама са компликованом алерголошком анамнезом, укључујући примену ултразвука на подручје пројекције надбубрежних жлезда, који се одликује чињеницом да се супракубитално ласерско зрачење додатно спроводи 15 минута при снази ласера од 5 до 15 W, наизменично сваког другог дана, а на тимусну жлезду се такође свакодневно примењује наизменично магнетно поље интензитета 1-2 W током 10 минута у константном режиму док се не постигне клиничка ремисија;
• метод лечења дерматоза са компликованом алерголошком анамнезом, укључујући фармаколошке агенсе, који се одликује чињеницом да се електросонфореза са пироксаном (са истовременом хипертензијом) или бутироксаном (са истовременом хипотензијом и нормалним крвним притиском) додатно прописује сваког другог дана, а у неактивним данима - микроталасна терапија на пројекцији надбубрежних жлезда;
• метод лечења дерматоза са компликованом алерголошком анамнезом, укључујући фармаколошке агенсе, који се одликује чињеницом да се на пројекцији надбубрежних жлезда додатно прописује високофреквентна електротерапија, која се смењује са електроспавањем, док се у данима електроспавања додатно прописује ултразвучна фонофореза токоферол ацетата на пројекцији јетре;
• метод лечења дерматоза са оптерећеном алергијском анамнезом, укључујући фармаколошке агенсе, који се одликује чињеницом да се додатно прописује локална хипотермија, наизменично са нискотемпературним ефектима на 3-4 БАП-а општег и сегментно-рефлексног дејства, док се температура излагања током терапије смањује са + 20 на - 5 степени Целзијуса, а период излагања се повећава са 1 на 10 минута.

Што се тиче употребе нових технологија у лечењу полисензибилизације изазване лековима у фази ремисије, апликатор резонантне корекције оптерећења размене информација „AIRES“ може се сматрати средством избора, ако се тело сматра органом који перципира и преноси континуирани ток информација, а болест изазвана лековима је резултат информационог отказа.

Посматрајући болест изазвану лековима као слом заштитних и адаптивних механизама и кршење адаптације (маладаптацију), што је праћено структурним и функционалним променама на свим нивоима, а пре свега поремећајима неуроендокриног и имуног система, који су патогенетска основа за развој болести, последњих година постоји повећано интересовање за проблем имунотерапије, тј. прописивања пацијентима комплекса лекова који активно утичу на имунолошку реактивност организма у зависности од идентификованих поремећаја у једној или другој карици имуног система.

Ако болест изазвану лековима посматрамо као хронични рекурентни процес и пратећи стрес узрокован кршењем адаптације, онда то подразумева појаву физичких и психолошких промена са развојем знакова карактеристичних за синдром хроничног умора са астеничним симптомима, смањујући квалитет живота пацијената и захтевајући рехабилитационе мере, током којих је препоручљиво дати предност немедикаментозним методама или њиховој комбинацији са хипосензибилизирајућим средствима.

Сумирајући све наведено, треба напоменути да, уз успехе у решавању проблема болести изазваних лековима, још увек постоји много нерешених питања. Стога, питање рада са Међународном медицинском статистичком класификацијом болести, десета ревизија (МКБ-10) остаје отворено. Не постоји званична статистика о преваленцији болести изазваних лековима, што онемогућава анализу њене динамике по регионима, компликује спровођење превентивних, антирецидивних и рехабилитационих мера међу пацијентима и ризичним групама. Тешкоће у диференцијалној дијагнози болести изазваних лековима и правих дерматоза (уртикарија, васкулитис, екцем итд.), неких заразних болести (шарлах, мале богиње, рубеола, шуга, рекурентни сифилис итд.), психогених и псеудоалергијских реакција на лекове стварају ситуацију у којој је лекару у пракси тешко да постави тачну дијагнозу, у вези са чиме се пацијенти са болестима изазваним лековима често региструју под другим дијагнозама. Ситуацију погоршава чињеница да чак и ако, на основу алерголошке анамнезе и клиничких података, постоји сумња да пацијент развија болест изазвану лековима, већина лекара не може да потврди своју клиничку дијагнозу резултатима специфичних имунолошких тестова због чињенице да се многе медицинске установе једноставно не баве етиолошком дијагностиком.

Међу контроверзним питањима може се истаћи недостатак јединственог става о терминологији и класификацији болести изазваних лековима, као и о препоручљивости или недостатку кожних тестова са лековима пре операције и почетка антибиотске терапије. Ништа мање контроверзна нису ни питања консензуса међу дерматолозима и алерголозима о лечењу пацијената са болестима изазваним лековима и другим алергијским дерматозама. Познато је да је функционална одговорност алерголога да идентификују етиолошки фактор алергија и лече их углавном специфичним алергенима. Међутим, дугорочна посматрања показују да се специфичан третман болести изазваних лековима и алергијских дерматоза тренутно практично не користи. Специфична дијагностика за идентификацију лека одговорног за развој алергијског стања је важна, али ипак помоћна. Водећу улогу у дијагностиковању болести изазване лековима, уз податке алерголошке анамнезе, игра клиничка слика. Стога је за пацијенте са болестима изазваним лековима са претежно кожним манифестацијама, које се најчешће региструју, водећи специјалиста дерматолог, јер је само он у стању да спроведе диференцијалну дијагностику клиничких манифестација које подсећају на било коју праву дерматозу. Алерголог, чак и квалификован, али без знања из дерматологије, може погрешно протумачити клиничке манифестације и кожну или заразну болест сматрати болешћу изазваном лековима.

Проф. Е.Н. Солошенко. Болест изазвана лековима у проблему нежељених ефеката лекова: тренутно стање // Међународни медицински часопис - бр. 3 - 2012