Наследна интоксикација бакром: симптоми, дијагноза, лечење

Наследна токсичност бакром (Вилсонова болест) доводи до акумулације бакра у јетри и другим органима. Развијају се симптоми повезани са јетром или неуролошки симптоми. Дијагноза се заснива на ниском нивоу церулоплазмина у серуму, високом излучивању бакра урином, а понекад и биопсији јетре. Лечење је хелација, обично пенициламином.

Хепатолентикуларна дегенерација (Вилсонова болест) је прогресивни поремећај метаболизма бакра који погађа 1 од 30.000 људи. Особе оболеле од болести су хомозиготне за рецесивни мутантни ген који се налази на хромозому 13. Хетерозиготни носиоци, који чине приближно 1,1% популације, не развијају болест.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Патофизиологија наследне интоксикације бакром

Почев од рођења, бакар се акумулира у јетри. Нивои церулоплазмина у серуму су смањени. Развија се фиброза јетре, а на крају и цироза. Бакар дифузује из јетре у крв, а затим у друга ткива. То првенствено доводи до деструктивних лезија мозга, али и до оштећења бубрега, репродуктивних органа и хемолитичке анемије. Нека количина бакра се таложи у Десцеметовој мембрани рожњаче.

Симптоми наследне интоксикације бакром

Симптоми се обично развијају између 6 и 30 година старости. Код око половине пацијената, посебно адолесцената, први симптом је хепатитис, било акутни, хронични активни или фулминантни. Али хепатитис се може развити у било ком тренутку. Код око 40% пацијената, посебно младих одраслих, први симптоми одражавају захваћеност ЦНС-а. Поремећаји покрета су типични, укључујући било коју комбинацију тремора, дистоније, дизартрије, дисфагије, хореје, саливације и некоординације. Сензорни поремећаји се не примећују. Понекад су први симптоми абнормалности у понашању или когнитивне абнормалности. Код 5-10% пацијената, први симптом су случајно примећени златни или зеленкасто-златни Кајзер-Флајшерови прстенови или полумесеци (због наслага бакра у рожњачи), аменореја, рекурентни спонтани побачаји или хематурија.

Дијагноза наследне тровања бакром

Вилсонову болест (хепатолентикуларну дегенерацију) треба посумњати код особе млађе од 40 година у било којој од следећих ситуација: иначе необјашњива хепатична, неуролошка или психијатријска патологија; иначе необјашњиво перзистентно повишене хепатичне трансаминазе; брат/сестра, родитељ или рођак са Вилсоновом болешћу; фулминантни хепатитис и Кумбсово-негативна хемолитичка анемија (видети стр. 1336).

Ако се сумња на Вилсонову болест, неопходни су преглед прорезном лампом за Кајзер-Флајшерове прстенове, мерење нивоа бакра и церулоплазмина у серуму и 24-часовно излучивање бакра урином.

Серумски церулоплазмин (нормално 20-35 мг/дл) је обично низак код хепатолентикуларне дегенерације, али може бити и нормалан. Такође може бити лажно низак, посебно код хетерозиготних носилаца. Ако је серумски церулоплазмин низак, а излучивање бакра урином високо, дијагноза је јасна. Ако су нивои двосмислени, дијагноза се може потврдити мерењем излучивања бакра урином након примене пенициламина (тест провокације пенициламина). Ако се овај тест не уради, треба узети биопсију јетре да би се измерила концентрација бакра у јетри.

Низак ниво церулоплазмина обично значи да је и укупни серумски бакар низак. Међутим, нивои слободног (невезаног) бакра су обично повишени. Слободни бакар се може израчунати одузимањем количине бакра у церулоплазмину од укупног нивоа серумског бакра или се може директно мерити.

Кајзер-Флајшерови прстенови се повремено виђају и код других болести јетре (нпр. билијарна атрезија, примарна билијарна цироза). Међутим, Кајзер-Флајшерови прстенови у комбинацији са моторним неуролошким абнормалностима или смањеним церулоплазмином су патогномонични за хепатолентикуларну дегенерацију (Вилсонова болест).

Код Вилсонове болести (хепатолентикуларна дегенерација), излучивање бакра урином (нормално <30 μг/дан) обично прелази 100 μг/дан. Орални пенициламин 500 мг 2 или 4 пута дневно повећава излучивање на 1200 μг/дан или више код пацијената са хепатолентикуларном дегенерацијом и не прелази 500 μг/дан код пацијената без Вилсонове болести. У граничним случајевима, дијагноза се заснива на смањеној уградњи радиоактивног бакра у церулоплазмин.

Концентрације бакра у јетри (нормално < 50 μг/г суве телесне тежине) су обично веће од 250 μг/г суве телесне тежине код пацијената са Вилсоновом болешћу. Међутим, лажно негативни резултати могу се јавити због грешке узорковања (концентрације бакра у јетри значајно варирају) или фулминантног хепатитиса (изазива некрозу, што резултира ослобађањем великих количина бакра).

Ниво мокраћне киселине у серуму може бити низак јер је повећано излучивање урином.

[ 4 ]

Лечење наследне тровања бакром

Континуирано, доживотно лечење је неопходно, без обзира на то да ли су симптоми присутни или не. Акумулирани бакар мора се уклонити хелатним агенсима. Нагомилавање бакра треба спречити исхраном са ниским садржајем хране која садржи бакар [нпр. избегавати говеђу џигерицу, индијске орахе, црни грашак, сокове од поврћа, шкољке, печурке и какао] или лечењем ниским дозама хелатних агенаса или оралног цинка.

Хелат по избору је пенициламин. Пацијентима старијим од 5 година се прописује у дози од 500 мг орално 2 или 4 пута дневно на празан стомак (> 1 сат пре оброка и пред спавање).

За млађу децу, лек се прописује у дози од 50 мг/кг орално 4 пута дневно. Понекад је погоршање неуролошких симптома повезано са применом пенициламина. Пиридоксин се такође даје заједно са пенициламином у дози од 25 мг орално једном дневно.

Триентин хидрохлорид је мање јак лек од пенициламина. Даје се одмах у дози од 500 мг орално два пута дневно ако се пенициламин прекине због нежељеног дејства.

Орални цинк ацетат 50 мг два пута дневно може спречити реакумулацију бакра код пацијената који не толеришу пенициламин или триентин или који имају неуролошке симптоме који се не ублажавају другим лековима.

Упозорење

Пенициламин или триентин не треба узимати са цинком јер било који лек може да веже цинк, формирајући једињење које нема терапеутски ефекат.

Амонијум тетратиомолибдат се такође тренутно процењује за лечење Вилсонове болести. Смањује апсорпцију бакра везивањем за њега у плазми и релативно је нетоксичан. Посебно је користан у присуству неуролошких симптома јер, за разлику од пенициламина, не погоршава неуролошке симптоме током лечења.

Трансплантација јетре може бити спасоносна за пацијенте са Вилсоновом болешћу, која има фулминантно оштећење јетре или тешко затајење јетре које не реагује на лекове.

Прогноза и скрининг наследне тровања бакром

Прогноза је обично добра, осим ако болест није превише напредовала пре него што се започне лечење. Нелечена Вилсонова болест је фатална, обично узрокује смрт пре 30. године.

Пошто је рано лечење најефикасније, скрининг се спроводи код свих који имају брата или сестру, рођака или родитеља са Вилсоновом болешћу. Скрининг укључује преглед прорезном лампом, тестове функције јетре, мерење нивоа бакра у серуму и церулоплазмина и 24-часовно излучивање бакра урином. Ако су неки резултати абнормални, врши се биопсија јетре како би се проценила концентрација бакра у јетри. Одојчад не треба тестирати до 1 године старости јер су нивои церулоплазмина ниски током првих неколико месеци живота. Децу млађу од 6 година са нормалним резултатима тестова треба поново тестирати за 5 до 10 година. Генетско тестирање није изводљиво.